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《柳叶刀-风湿病学》新洞见:原发性干燥综合征不应该只有两种亚型?!

2019-12-06 00:00:01医学界
核心提示:为您解读高分文献!

  原发性干燥综合征是一种慢性、免疫介导的炎症性疾病,其特征是眼和口腔干燥、肌肉骨骼疼痛、疲劳和淋巴瘤风险增加。不同个体之间的症状严重程度差异很大:

  有些表现为难以忍受的疼痛和干燥,

  有些表现为衰弱和易疲劳,

  有些却几乎没有/很少有不适症状。

  焦虑和抑郁为常见的共存症状,可能与疾病的临床表现相关。

  该病目前没有特效的治疗方法,以致该病每年带来的直接和间接的医疗费用负担仍旧巨大。

  尽管分层医学在肿瘤学方面取得了相当大的成功,但在免疫介导的炎症疾病方面进展缓慢。与临床终点和靶组织明确的癌症不同,许多免疫介导的炎症性疾病的临床表现多种多样。这种异质性也给如何确定适当的临床终点、衡量临床试验中治疗的有效性带来了挑战。

  和许多其他免疫介导炎症性疾病一样,疾病的异质性是原发性干燥综合征患者有效治疗的主要障碍。

  传统上,原发性干燥综合征患者被认为由两种亚型组成,即以腺性症状为主的亚型和腺外症状(全身症状为主)的亚型。

  然而,许多患者并不能归入这些亚型,而且此分类并没有一致的标准。我们需要一种稳健的分类方法,把疾病的异质性与病理生理、生物学和治疗反应联系起来。

  

  柳叶刀发表新洞见

  原发性干燥综合征患者存在不同亚群

  2019年10月,柳叶刀发表了一项的多维特征和随机临床试验观察队列研究结果。

  研究选取了在英国原发性干燥综合征登记处(UKPSR)的病例(n=608)中,根据干燥综合征患者的五个常见的症状(疼痛、疲劳、干燥、焦虑和抑郁)分成四个亚组,分别为:低症状负担(LSB)亚组、高症状负担(HSB)亚组、以干燥为主的疲劳(DDF)亚组和以疼痛为主的疲劳(PDF)亚组。

  JOQUER试验是研究羟氯喹治疗干燥综合征的III期临床试验。TRACTISS试验主要研究利妥昔单抗治疗干燥综合征的III期临床试验。以上两个试验的结果都是令人失望的。在两个研究组中,ESSPRI评分的变化总体治疗效果没有统计学意义。

  本研究重新分析了这两个来自挪威和法国的试验的数据,根据临床表现(疼痛、疲劳、干燥、焦虑和抑郁)分成四个亚组,以评估不同亚组对羟基氯喹以及利妥昔单抗治疗反应的差异。

  然而,当基于亚组分层重新分析统计后,却发现HSB亚组使用羟基氯喹治疗有效有统计学意义,而DDF亚组中,使用利妥昔单抗治疗效果更好。

  除了评估了这些亚组之间的临床表现差异之外,研究同时评估了四个亚组实验学指标的差异。研究表明,四组的淋巴细胞计数、抗SSA和抗SSB抗体阳性率、血清IgG、无κ轻链、β2-微球蛋白和CXCL13浓度以及外周血中差异表达的转录组模块均存在显著差异。

  在TRACTISS试验中,由于已知利妥昔单抗靶向B细胞,我们推测DDF亚组比其他亚组更可能对利妥昔单抗作出反应,因为DDF亚组具有最高的成熟B细胞转录模块评分、血清κ-FLC和LAM-FLC、β2-微球蛋白和CXCL13浓度。

  正如预期的那样,DDF亚组的腺功能最差。在UKPSSR队列中,DDF亚组的淋巴瘤患病率也最高。一直以来,DDF亚组的血清CXCL13浓度最高(与原发性干燥综合征综合征患者中的淋巴瘤有关),β2-微球蛋白水平最高(恶性淋巴瘤预后不良的标志,与B细胞信号相关的基因表达改变,生发中心、淋巴增殖性疾病和氧化应激有关。然而,需要长期的研究来证实DDF亚群与淋巴瘤发展的关系。

  小  结

  总的来说,本研究中通过根据不同的症状对原发性干燥综合征患者进行分层,提示不同的临床表现及病理生物学表型,对不同免疫调节治疗方法的治疗反应不同。通过这些分析这四个亚组的实验数据,我们发现,与安慰剂相比,HSB亚组使用羟基氯喹治疗更有效,而DDF亚组使用的利妥昔单抗效果更佳。

  本研究揭示了原发性干燥综合征患者亚群的存在,对干燥综合征的临床管理、试验设计和治疗方法的发展均具有重要意义。

  首先,本研究为进一步探讨本病的发病机制开辟了新的研究途径。

  第二,我们发现,不同的患者亚组对羟基氯喹和利妥昔单抗的反应不同,可能有助于这些患者的个性化护理。

  此外,我们基于症状的分层可以快速制定分层和临床管理计划,而无需复杂的实验室分析。

  最后,本研究提出的分层工具可能会对临床试验设计产生实质性影响,从患者分层和相应的临床研究终点来看,提高效率和降低药物开发成本,在设计原发性干燥综合征的未来临床试验时,应该考虑这些基于症状的亚组的差异。

  本研究基于症状的分层方法不仅代表了分层医学的一种新方法,而且还代表了将病理生物学与症状学联系起来的一种原始策略,类似的分层方法也可能对其他慢性免疫介导疾病的治疗有用。

  这项研究并非没有局限性。虽然聚类分析是一种有用的探索性工具,但该方法对聚类方法和评价指标的选择比较敏感,但对最优方法还没有达成共识。然而该研究表明基于症状的分层是一种稳健且有临床意义的方法,解决了患者体验的临床异质性,反映了病理生物学特征和治疗反应的差异。当然,本研究不排除还有其他分层策略存在。

  参考文献:

  [1]Lancet Rheumatol 2019;1: e85–94

  [2]JAMA. 2014;312(3):249-258. (JOQUER试验)

  [3]Arthritis Rheumatol. 2017; 69: 1440-1450  (TRACTISS试验)

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