血脂不是“越低越好”，太低了会增加脑出血风险

　　驻大脑前线特工

　　我发现：降脂有风险，太低需谨慎！

　　目前，降脂药在预防缺血性卒中具有十分尊崇的地位。所有相关指南都建议将降脂用于缺血性卒中预防，特别是在2018年美国心脏协会/美国心脏病学会关于血液胆固醇管理的指南中，强调使用最大限度耐受的降脂药物来降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。

　　但是，强化降脂的长期安全性其实是不明确的。比如，胆固醇是血管壁的组成部分，有研究发现LDL-C浓度与脑出血风险呈负相关，也就是说，LDL-C浓度越低，脑出血风险越高；但是，也有研究发现并非如此。由于这些研究均有一定的不足之处，因此，有待一项更有说服力的前瞻性队列研究来解决争端。

　　近日，Neurology通过一项前瞻性队列研究检查了LDL-C浓度与脑出血风险之间的关系。

　　该研究共包括96，043名参与者（平均年龄51.3岁）。这些参与者在2006年纳入研究时无卒中、心肌梗死和癌症既往史。研究人员分别在2006年、2008年、2010年和2012年收集了这些参与者的血清LDL-C浓度数据，并使用所有可用的LDL-C数据计算了平均LDL-C浓度。

　　结果显示，在9年的随访期间，共出现753例脑出血事件。LDL浓度为70-99 mg / dL的参与者和LDL-C浓度≥100mg/ dL的参与者的脑出血风险相似。相反，LDL-C浓度<70 mg / dL的参与者发生脑出血的风险显著高于LDL-C浓度为70-99 mg / dL的参与者。其中，当LDL-C浓度为50-69 mg / dL时，校正风险比HR为1.65（95％可信区间[CI] 1.32-2.05）；而当LDL-C浓度<50 mg / dL时，校正风险比为2.69（95％CI 2.03-3.57）。

　　因此，该研究发现，较低的LDL-C（当LDLC <70 mg / dL时）与较高的脑出血风险之间存在显著相关性。而当LDL-C≥70mg/ dL时，这种关联变得不显著。

　　这项研究的临床意义在哪？

　　对于可能具有较高脑出血风险的患者，降脂不能无下限。我们应结合患者具体情况，权衡利弊，确定脑出血高危人群的合适的LDL-C目标范围。

　　而关于胆固醇和脑出血关系的解读，河北省人民医院副院长郭艺芳教授的观点具有临床指导意义，（胆固醇太低会增加脑出血的风险吗？）特摘录如下：

　　从理论上讲胆固醇水平过低可能对人体健康产生某些不利影响，所以降胆固醇治疗并非“越低越好”。然而，否认“越低越好”的理念不等于否认“低一些更好”。迄今为止所完成的多项强化降胆固醇试验，仍未探及LDL-C的低限。现有研究证实，在ASCVD患者的LDL-C低于1mmol/L时继续降低胆固醇水平仍会有进一步获益。这就是说，将LDL-C降低至1mmol/L是安全且有效的。近年更新的AACE等指南建议将极度高危患者的LDL-C水平控制在1.4 mmol/L以下，这是基于现有研究证据所做出的推荐建议，是有循征医学基础的。实际上，在临床实践中，遇到LDL-C严重降低（例如低于0.5 mmol/L）的患者，医生也不会继续为患者进行降胆固醇治疗。

　　前瞻性队列研究的证据力度不能等同于设计严谨的前瞻性随机化对照试验，因此其研究结论还需要更多研究证实。很多高龄衰弱的患者、特别是肿瘤等消耗性疾病患者，本身就是脑出血的高危人群，并且往往同时伴随着胆固醇的降低，因此对于前瞻性队列研究所发现的脑出血与LDL-C之间的关联的临床意义也需审慎辨析。

　　驻大脑前线特工

　　我发现：大范围早期筛查AD的春天来了

　　你忘记了我们的过往，

　　却像个孩子一样。

　　我不知道该为你感到高兴，

　　还是该为你感到悲伤。

　　这首诗说的是阿尔茨海默病（AD）。近年来，AD作为最普遍的神经退行性病变，受的关注越来越多。甚至有一档综艺节目“忘不了餐厅”专门关注了这个群体。

　　虽然科学家们致力于开发治疗该病的药物，但是很遗憾，这些药物在患者身上没有理想的效果。有个很重要的原因是，这个疾病在出现症状的多年以前便出现了大脑的变化，往往在发现症状再去就诊时，错过了可能的最佳用药时机。

　　那么，早期发现就变得十分重要。目前可使用昂贵的PET 影像技术和痛苦的腰椎穿刺术检测到大脑中的AD病理标志物β淀粉样蛋白和tau蛋白。可是，贵让钱包哭，痛让患者哭，这两种方法都限制了AD的大范围的早期筛查和早期发现。那么，有没有又便宜又没痛苦的方法呢？

　　近日，发表在JAMA Neurology上的一项研究便带来了早期筛查AD的希望。便宜少痛苦，早期筛查的春天来了！

　　该前瞻性多中心横断面研究使用了两个研究的数据进行分析。其中，队列1包括来自瑞典BioFINDER研究的842名参与者[513名认知未受损(CU)，265名具有轻度认知障碍(MCI)，64名具有AD痴呆]，平均年龄为72岁，年龄范围为59-88岁，446名（52.5％）为女性。验证队列2包括来自德国生物标志物研究的237名参与者（34名CU，109名MCI和94名AD痴呆），平均年龄为66岁，年龄范围为23-85岁，120（50.6％）为女性。

　　结果发现，在队列1中，血浆Aβ42和Aβ40可以预测大脑中Aβ状态（脑脊液Aβ42/Aβ40比率用作脑Aβ状态的参考标准），AUC为0.80（95％CI，0.77-0.83）（AUC是受试者操作特征曲线下面积，在0-1之间。简单来说，在该研究中，AUC越大，代表血浆Aβ42和Aβ40预测大脑中Aβ状态的正确率越高）。

　　当预测模型中加入APOE基因型分析时，AUC显著增加至0.85（95％CI，0.82-0.88）。当向Aβ42，Aβ40和APOE的预测模型中加入血浆tau蛋白（AUC，0.86; 95％CI，0.83-0.88）或tau蛋白和神经纤维轻链（NFL）指标（AUC，0.87; 95％CI，0.84-0.89）时，AUC依然有少许增加。而且，在认知未受损的参与者、认知受损的参与者、年轻和年长的参与者中都发现血浆Aβ42和Aβ40可以预测大脑中Aβ状态。

　　在验证队列2中使用队列1的血浆Aβ42和Aβ40组成的模型预测，AUC略高（0.86; 95％CI，0.81-0.91），但在模型中加入血浆tau对模型2 的AUC没有显著影响。

　　因此，使用全自动化免疫测定法测量的血浆Aβ42和Aβ40预测AD的所有阶段中的Aβ状态，而且在验证群组中具有相似的准确度。通过分析APOE基因型可以进一步提高其准确性。

　　这项研究让我们看到了推广早期筛查AD的曙光，如此便宜又无痛的操作，让我们在打败AD的道路上又增添了一份信心！

　　驻大脑前线特工

　　我发现：长期使用抗胆碱能药物，或可增加痴呆风险

　　古语有云，“上医治未病，中医治欲病，下医治已病”，医术最高明的并不是擅长治已发疾病的人，而是那些能够在疾病未发生之前就预防疾病的人。

　　谈到疾病预防，那就得提到疾病的危险因素。有些危险因素是不可改变的，但是有些危险因素却是可改变的。若是能改变这些危险因素，患有相关疾病的风险就可以降低。比如，在痴呆的危险因素中，高血压、听力丧失、抑郁、糖尿病和吸烟都可以通过现有手段进行干预，从而降低痴呆风险。科学家们也一直努力寻找其他可改变的危险因素来降低痴呆风险。

　　既往研究发现，短期使用抗胆碱能药物具有影响认知的副作用，但长期使用这些药物是否与痴呆风险增加有关尚不确定。

　　近日，发表在JAMA Internal Medicine 上的一项研究评估了抗胆碱能药物治疗与≥55岁的人群痴呆风险之间的关联。

　　在这项巢式病例对照研究中，病例组有58769名诊断为痴呆的患者，对照组有225574名参与者。在整个研究人群中，179365名（63.1％）为女性，整个人群的平均年龄为82.2岁。

　　结果发现，把药物使用时间限制在诊断痴呆前的1-11年间时，同没有服用抗胆碱能药物的人群相比，服用抗胆碱能药物的人群的痴呆风险增加。其中，随着服用剂量的增加，痴呆风险增加。即痴呆风险的调整比值比（AOR），从总体抗胆碱能药物最低剂量组的1.06（95％CI，1.03-1.09）增加到最高剂量组的1.49（95％CI，1.44-1.54）。

　　另外，研究人员分析了服用不同类别抗胆碱能药物的痴呆风险，发现下列药物最高剂量组的痴呆风险均显著增加，包括抗胆碱能抗抑郁药（AOR，1.29; 95％CI，1.24-1.34），抗胆碱能抗帕金森药物（AOR，1.52; 95％CI，1.16-2.00），抗胆碱能抗精神病药（AOR，1.70; 95％CI，1.53-1.90），抗胆碱能膀胱抗毒蕈碱药物（AOR，1.65; 95％CI，1.56-1.75）和抗胆碱能抗癫痫药物（AOR，1.39; 95％CI，1.22-1.57）。

　　在最高总体抗胆碱能药物剂量组人群中，若把药物使用时间限制在诊断痴呆前的3-13年间（AOR，1.46; 95％CI，1.41-1.52）和5-20年（AOR，1.44; 95％CI，1.32-1.57），痴呆风险依然显著增加。这种关联性在80岁之前诊断出痴呆的病例中更强。

　　因此，该研究发现，长期使用抗胆碱能药物与痴呆风险增加有关。

　　那么，在临床实践中，值得注意的是，该用抗胆碱能药物的时候当然还是得用，而在可用可不用的情况下，要尽量减少使用。总的来说，应根据患者情况，权衡利弊，决定药物的使用。

　　参考文献

　　[1] Palmqvist S， Janelidze S， Stomrud E， et al. Performance of Fully Automated Plasma Assays as Screening Tests for Alzheimer Disease–Related β-Amyloid Status. JAMA Neurol. Published online June 24， 2019.

　　[2]Chaoran Ma， M. Edip Gurol， Zhe Huang et al. Low-density lipoprotein cholesterol and risk of intracerebral haemorrhage. Neurology Jul 2019.

　　[3]Coupland CAC， Hill T， Dening T， et al. Anticholinergic Drug Exposure and the Risk of Dementia： A Nested Case-Control Study. JAMA Intern Med. Published online June 24， 2019.

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