癌症仅是“坏运气”问题？

　　“医生，是什么导致我的癌症？”对医生而言，这个问题经常是复杂的。一些人类风险因素是已知的，但是当涉及具体情形时，仅能够作出猜测。然而，科学家们越来越理解肿瘤产生背后的机制。不过，其中的一些机制已引起广泛的争论。

　　最近，两名美国研究人员因他们研究了“坏运气”在癌症中的作用而引发争议。相关的研究结果发表在今年三月份的Science期刊上[1]。这两名研究人员，即美国约翰霍普金斯大学的Christian Tomasetti和Bert Vogelstein，证实癌症更多地依赖于当细胞在我们的一生当中发生分裂和增殖时，它们自发产生的随机突变（如DNA复制错误），更少地依赖于遗传风险（遗传易感性）和环境风险（如吸烟，或石棉暴露）。

　　换言之，“坏运气”与癌症存在很大的关系。在2015年也发表在Science期刊上的一篇论文中，他们已研究了人体不同组织中的癌症发生率[2]。比如，一生当中的肺癌风险是6.9%，相比之下，甲状腺癌风险是1.08%，脑癌和其他癌症的风险更低。

　　相比于小肠，癌症在结肠中更加常见

　　这些差异通常归结于特定组织更高地接触香烟、酒精和紫外线等风险因素。但是这并不能解释为何在消化系统中，结肠比其他的器官更容易受到影响。事实上，小肠（位于胃部和结肠之间）要比脑细胞更多地接触致癌物质，但是脑瘤发生率要高出3倍。

　　这种悖论也适用于遗传性癌症。尽管相同的基因突变导致结直肠瘤和小肠瘤，但是后者仍然更加罕见。然而，在携带这种突变的小鼠中，情形完全相反：它们更加频繁地在小肠中而不是在结肠中产生肿瘤。

　　Tomasetti和Vogelstein因此猜测其中的原因可能在于干细胞（未分化细胞）分裂期间发生的自发性突变。在人体中，相比于小肠，干细胞在大肠中以更高的速率发生更新，然而，在小鼠中，这种情形刚好相反。干细胞分裂得更加频繁，DNA复制过程出现错误的风险就更高。这可能解释了在同样地接触遗传风险和环境风险的器官中癌症发生率出现的差异。

　　组织更新率与更高的癌症风险相关联

　　他们对一种给定组织中的干细胞在一生内的分裂次数与这种组织中的癌症风险存在的潜在关联性的研究揭示出这两者之间存在较强的关联性。干细胞更新速率越高，特定组织中的癌症风险越高。这项初步的结果是基于来自美国人口的数据获得的，并且得到了今年三月发表的另一项研究[1]的支持。今年三月份的这项研究在69个国家中发现了相同的平均关联性。

　　这些研究人员随后将自发性突变的影响与其他的癌症风险因素（遗传风险和环境风险）的影响分离开来。他们证实绝大多数癌症是由“坏运气”---换言之是随机的自发性突变---导致的。“坏运气”甚至在已牢固确立哪些环境原因的癌症（比如与吸烟相关联的那些癌症）中发挥着重要的作用。

　　鉴于这些结果可能导致我们认为鼓舞人们采取健康的生活行为，如戒烟和吃更多的蔬菜水平，并不与之前认为的那样重要，它们产生了相当大的争议。这些研究人员的数据甚至受到另一个独立的研究团队的评估，该团队发现坏运气实际上并没有发挥着如此重要的作用[3]。

　　氧化应激对DNA的影响

　　值得关注的是，微生物学领域的科学文献，不论是否与癌症研究存在直接的关联性，都会提供大量的关于突变和DNA损伤的论文。在2000年发表的一篇论文[4]中，美国科学家Lawrence Marnett分析了氧化应激（活性氧或“自由基”对我们的细胞发起的攻击）的影响，结果发现这些影响要比与致癌物质相关联的那些影响更加显著。氧化应激并不是DNA损伤的唯一原因，正如在2004年Roel De Bont和Nicolas Van Larebeke发表的一篇综述论文[5]中观察到的那样。

　　在今年早些时候发表的一篇论文[6]中，Anthony Tubbs和Andre Nussenzweig强调每个人细胞中的DNA每天遭受大约7万次损伤。如果人体没有校正这些错误的方法（特别是如果它们都导致我们患上肿瘤），那么我们就不会活太长时间。记住肿瘤仅在几种控制机制都失效后出现是比较重要的[7]。

　　首先，对存在缺陷的细胞DNA的正常修复过程必须失效。随后，细胞必须被允许以一种混乱的方式进行增殖，这意味着必须主要影响负责细胞增殖的基因，或者说那些调节这种增殖的基因。这种缺陷性的细胞也不得不逃避它的天然编程的自我摧毁过程（如细胞凋亡）和人体免疫系统的警戒。人免疫系统的工作就是清除外来物和其他的发生功能障碍的组分。

　　因此，细胞接触外源的或内在的突变原仅是在肿瘤能够产生之前必须发生的一系列故障的一个步骤。

　　应激的作用

　　在讨论“坏运气”在癌症发生中的作用时，值得研究单个应激发挥的特定作用，这也是书籍《Stress and Cancer： When Our Attachment Plays Tricks on Us》中的主题[8]。细胞癌变的每个步骤对应激和应激激素（stress hormone）是敏感的。因此，目前主要是由心理应激（psychological stress）导致的慢性生理应激（chronic physiological stress）被认为是癌症的一种直接原因。然而，人们在这个问题上仍然存在着分歧[9]。

　　慢性心理应激事实上确实加快细胞增殖和诱导保护我们的染色体免受磨损的端粒缩短。因发现端粒酶[10]而获得诺贝尔医学奖的Elizabeth Blackburn发现了这种现象。这些分化细胞（differentiated cell）增殖得越多，它们的DNA中发生随机突变的风险就越高。此外，越多的分化细胞衰老和死亡，越多的干细胞将分裂，从而制造出新的细胞，这就会提高癌症产生的风险。

　　但这并不是全部。通过神经内分泌过程，心理应激也影响氧化代谢、DNA修复、癌基因表达和生长因子产生。它导致与慢性炎症和有效的免疫功能缺乏相关联的一般问题。

　　围绕着Tomasetti和Vogelstein的研究的“坏运气”争议提供了新的思想养料。他们指出根据英国癌症研究中心的统计，42%的癌症能够通过环境和生活方式的变化加以避免。法国国家癌症研究所报道了类似比例的可预防癌症。这意味着对其他的60%的癌症病例就没有什么可做了吗？

　　不过，Tomasetti和Vogelstein指出对抗“坏运气”的方法。他们建议，除了其他方面，使用抗氧化剂预防癌症。考虑到应激导致的有害过程启动，保护一个人的心理健康可能也是一种有效的抗癌武器。

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