重视GLP-1RA药物疗效与安全性的平衡——聚乙二醇洛塞那肽安全性的全面回顾

近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）凭借其卓越的降糖疗效、减重效应及潜在心血管、肾脏获益，已成为糖尿病治疗领域的重要突破。随着GLP-1RA类药物临床证据的不断积累，这类药物的使用将拓展至更广泛人群的健康管理。然而，在追求疗效的同时，其长期安全性问题逐渐浮出水面——从胃肠道不良反应到甲状腺C细胞肿瘤，都在不断提醒我们：如何在疗效获益与安全风险之间掌握平衡？这将成为临床决策应关注的核心问题。

首一个国产原研GLP-1RA周制剂——聚乙二醇洛塞那肽（以下简称洛塞那肽），于2019年在国内上市，诸多研究已经证实了其具有降糖、减重、降脂、肾脏保护及心血管保护等多重获益[1-5]。本文将对其安全性数据进行全面回顾，以期为临床实践提供多维度的决策依据。

III期临床研究：洛塞那肽胃肠道不良反应和低血糖事件发生率较低[1，2]

洛塞那肽开展了单药治疗及联合二甲双胍治疗的两个III期试验，均包括了24周的核心治疗期及28周的延伸治疗期，总治疗时间为52周。安全性结果显示主要的不良反应为胃肠道不良反应，这与GLP-1RA的药理作用机制有关，属于GLP-1RA类药物的常见不良反应。胃肠道不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻等，但发生率均较低（图1），而且多为一过性，严重程度多为轻中度，无重度不良反应。

图1.聚乙二醇洛塞那肽III期研究核心期的主要不良反应发生率

临床试验中有低血糖事件发生，但发生率也较低：单药治疗中发生率1.59%~1.67%，联合二甲双胍治疗中发生率0.6%~2.2%。且低血糖发生率无剂量相关性，无严重低血糖发生。

真实世界研究：洛塞那肽相比其他GLP-1RAs的胃肠道反应和低血糖发生率均更低[6]

一项针对2型糖尿病合并轻中度糖尿病肾病[DKD，估算的肾小球滤过率（eGFR）平均67.7mL/min/1.73m2，尿白蛋白与肌酐比值（ACR）中位数88.0（58.0，125.8）mg/g]的单臂、回顾性、真实世界研究显示，洛塞那肽相比其它GLP-1RA类药物，胃肠道反应和低血糖发生率均更低，具有安全性优势；且治疗6个月能够显著改善患者的血糖、血压、血脂和体重，有助延缓肾脏疾病进展，给患者带来多重获益。

该研究共纳入了364例接受GLP-1RA治疗至少6个月的轻中度DKD患者，其中包括利拉鲁肽49例，司美格鲁肽52例，度拉糖肽104例，洛塞那肽159例。尽管使用洛塞那肽治疗的患者数量至多（44%，159/364），但其胃肠道反应的总发生率（17.6% vs 30.6%~51%）和低血糖发生率（3.1% vs 8.2%~11.5%）均低于其它GLP-1RAs。胃肠道反应中的恶心、呕吐、腹泻发生率也均低于其它GLP-1RAs（图2）。

图2. 治疗期间胃肠道不良反应及低血糖情况

大型荟萃分析：相比其他GLP-1RAs，洛塞那肽的腹泻风险至低，恶心/呕吐及停药风险也相对较低[7]

BMJ2024发表的一项系统回顾和网络荟萃分析，共纳入15个GLP-1RA药物相关的76项试验，涉及39246例参与者。对这些药物的疗效和安全性进行比较。结果发现，所有的15种GLP-1RAs均能有效降低糖化血红蛋白（HbA1c）及空腹血糖。但在安全性上，洛塞那肽似乎更具优势，与安慰剂相比，停药风险OR 1.27（0.36-4.50），腹泻OR 0.86（0.14-5.37），恶心OR 2.08（0.34-12.76），呕吐OR 2.30（0.21-25.60），洛塞那肽不良事件风险与安慰剂相似，且低于大多数目前常用其他GLP-1RAs（图3）。

图3.GLP-1RAs相比安慰剂的常见不良事件网络荟萃分析（左上：停药，左下：恶心，右上：腹泻，右下：呕吐）

大型双向队列研究：洛塞那肽显著降低主要心血管不良事件风险[5]

一项大型多中心双向队列研究通过回顾性筛查纳入12341例具有心血管疾病或心血管危险因素的T2DM患者，比较接受洛塞那肽（治疗组）和接受非肠促胰岛素类降糖药治疗（对照组）的患者，在长期随访4年后的心血管不良事件发生率。结果发现，洛塞那肽组患者相比对照组，主要心血管不良事件（3P-MACE）风险显著下降32%（HR 0.68，95%CI 0.49-0.94）（图4），其中非致死性卒中下降37%（HR 0.63，95%CI 0.40–0.98）。

图4.治疗组和对照组的累积3P-MACE发生率

按照不同年龄、性别、糖尿病病程、基线HbA1c水平、基线体重指数（BMI）水平、有无心血管疾病史以及是否接受过钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗等基线特征进行亚组分析显示，上述指标与3P-MACE没有交互关系。

安全性方面，与对照组相比，虽然洛塞那肽组严重胃肠道反应略多，分别为1.7%和1.0%，但总体发生率均较低，两组的其他不良事件（包括糖尿病相关失明、急性胰腺炎、任何肿瘤、甲状腺C细胞肿瘤、急性肾衰竭和严重低血糖）发生率均接近。

真实世界研究：洛塞那肽联合胰岛素相比单药不增加低血糖发生率[8]

近年来的国内外指南均推荐GLP-1RA联合胰岛素用于优化血糖控制。洛塞那肽也开展了相关的真实世界研究，通过电子病历回顾纳入符合条件的患者，并使用倾向评分匹配（PSM）平衡洛塞那肽联合胰岛素治疗组和基础胰岛素对照组的基线特征，两组各纳入48例患者。

结果显示，治疗24周后，相比对照组，洛塞那肽联合胰岛素治疗组显著改善HbA1c[自基线至小二乘均值(LSM)变化的组间差异-0.87（95%CI：-1.44，-0.30）；P=0.003）]并降低体重[自基线LSM变化组间差异-3.2kg（95%CI：-5.4，-1.0）；P=0.005）]。该研究还重点对低血糖不良事件进行了评估。结果发现，联合治疗组中10.4%（5/48）的患者发生低血糖事件，与对照组相当（6.3%，P=0.460）。两组的低血糖事件均为1~2级，无严重（≥3级）低血糖事件发生。

新升级的预填充注射笔使用更安全、便捷

为确保用户注射安全和使用方便，洛塞那肽已对注射装置进行了升级，这种全新的预填充注射笔无需配药和排气，医护人员可直接注射，节约操作时间并降低药液污染风险。新装置注射后针头即时回缩，避免患者或医护人员被针头刺伤。隐藏式的针头与无痛设计有助减轻患者的注射焦虑。一键注射操作简便，老年或手部活动受限者也可轻松完成（图5）。

图5.聚乙二醇洛塞那肽预填充注射笔

结语

作为我国首一个自主研发的GLP-1RA周制剂，聚乙二醇洛塞那肽自2019年上市以来，凭借其降糖、减重、心血管及肾脏保护等多重获益，逐步在糖尿病管理中占据重要地位。本文通过系统回顾其安全性数据发现：无论是III期临床研究、真实世界研究还是大型荟萃证据，均一致表明洛塞那肽在胃肠道不良反应（如恶心、呕吐、腹泻）及低血糖发生率较低，甚至显著低于同类药物。此外，其在心血管结局改善方面的潜力以及联合胰岛素治疗中的安全性表现，将有助进一步拓展其临床应用。

专家简介

王育璠，医学博士上海交通大学医学院附属第1人民医院内分泌代谢科主任医师博士研究生导师，科室主任

主要研究方向为妊娠合并内分泌疾病及产后管理、糖尿病区域管理

承担国家自然科学基金等多项课题，以第1作者或通讯作者发表论文60余篇，  其中在Science Bulletin，Nature Communications，JCEM，Thyroid等杂志发表SCI论文30余篇

曾获Asia Pacific CODHy Young Scientist Award，入选上海市浦江人才计划、上海市“医苑新星”杰出医学人才、“医德楷模”、“仁心医者·上海市杰出专科医师奖”、“上海至美·女医师”

带领的团队是首一批16家国家标准化代谢性疾病管理中心（MMC），MMC 十佳中心、省级中心以及示范中心

担任中国医师协会内分泌代谢科医师分会第六届委员会委员、上海市医学会内分泌分会副主任委员、上海市医师协会整合医学分会副会长、上海市康复医学工程研究会糖尿病康复委员会副会长、世界临床药物杂志编委等

参考文献：[1]Diabetes Obes Metab. 2020 Dec;22(12)：2375-2383.

[2]Diabetes Obes Metab. 2021 Jan;23(1)：116-124.

[3]Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022 Nov;26(21)：7996-8003.

[4]Front Endocrinol (Lausanne). 2024;15：1387993.

[5]MedComm (2020). 2025;6(2)：e70094.

[6]Diabetes Metab Syndr Obes. 2024 Aug 1;17：2913-2921.

[7]BMJ. 2024 Jan 29;384：e076410.

[8]Diabetes Ther. 2025 Apr 11. doi： 10.1007/s13300-025-01737-4.

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