Science：癌细胞出人意料地利用遗传技巧逃避免疫系统

如今，在一项新的研究中，来自美国布莱根妇女医院和丹娜-法伯癌症研究所的研究人员发现了许多这些存在缺陷的肿瘤抑制基因的一个令人惊讶的新作用。他们报告说，100多个发生突变的肿瘤抑制基因可以阻止免疫系统发现和摧毁小鼠体内的恶性肿瘤细胞。相关研究结果发表在2021年9月17日的Science期刊上，论文标题为“The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation”。论文通讯作者布莱根妇女医院遗传学家Stephen Elledge博士。

Elledge说，“令人震惊的是，这些基因都与绕过免疫系统有关，而不是简单地说‘生长，生长，生长！’”

传统的观点认为，对于绝大多数的肿瘤抑制基因来说，突变允许细胞失控，不受控制地生长和分裂。但这种解释有一些漏洞。例如，许多这些基因的突变版本在放入培养皿中的细胞中时，实际上并不会导致细胞疯狂生长。科学家们无法解释为何免疫系统---它通常能高度熟练地攻击异常细胞---没有采取更多措施将新肿瘤扼杀在萌芽状态。

这篇新论文提供了一些答案。Elledge及其研究团队探究了7500个基因的影响，包括已知与人类癌症有关的基因。在这些与癌症有关的基因中，有三分之一或更多的基因一旦发生突变，就会触发阻止免疫系统根除肿瘤的机制，而且往往是以一种组织特异性的方式进行的。

美国约翰霍普金斯大学癌症遗传学家（未参与这项新的研究）Bert Vogelstein说，“这些结果揭示了肿瘤抑制基因和免疫系统之间迷人的、意想不到的关系。”

清除黑色素瘤

当然，肿瘤可以躲避身体的防御系统的想法并不新鲜。在过去几十年癌症治疗的一个重大进展中，科学家们发现一些肿瘤所产生的蛋白质可关闭已知攻击癌细胞的免疫细胞。制药公司开发了称为免疫检查点抑制剂的药物，可以阻断这些蛋白质并使免疫系统高度活跃。第一种免疫检查点抑制剂是于2011年获得美国食品药品管理局（FDA）批准。从那时起，这些药物已经取得了一些惊人的成功。在2015年一个备受瞩目的病例中，一种免疫检查点抑制剂激活了美国前总统Jimmy Carter的免疫系统，让它消灭了已经扩散到他大脑的黑色素瘤。

免疫检查点抑制剂如今很畅销。不过，它们并不是一些科学家所希望的那种压倒性的普遍疗法。除了有严重的副作用外，这些药物只对少数患者和癌症类型有效。Elledge的这项新的研究有助于解释其中的原因：简而言之，肿瘤在对抗免疫系统方面的遗传技巧远比人们之前认为的要多。

CRISPR基因改造

Elledge有一种预感，有缺陷的肿瘤抑制基因所做的事情不仅仅是促进细胞生长。从7500个基因开始，他的团队使用CRISPR来对成千上万个肿瘤细胞进行基因改造。每个肿瘤细胞都缺乏这些基因中的一个功能性版本。他们将这些肿瘤细胞导入两种类型的小鼠---有免疫系统的小鼠和没有免疫系统的小鼠---体内。然后，他们研究了生长出的肿瘤。

基因分析显示，哪些突变基因在肿瘤中含量丰富---可能在肿瘤形成中发挥了作用。在具有免疫系统的小鼠中，有缺陷的肿瘤抑制基因经常出现。Elledge说，这表明这些基因---约占所有测试的肿瘤抑制基因的30%---通过使肿瘤逃避免疫系统而发挥作用。

Elledge的方法揭示了许多不同的基因，肿瘤可以通过让它们发生突变来逃避身体的防御。为了探索由这些突变引发免疫防御逃避的可能机制，这些作者将目光投向了一个名为GNA13的基因。他们发现，让这个基因发生突变可以保护癌细胞不受免疫系统T细胞的影响，为肿瘤茁壮生长提供了一个安全空间。

Elledge说，他们的研究描绘了一幅令人清醒的画面，即癌细胞和免疫系统之间正在进行一场快速而激烈的进化军备竞赛，而肿瘤有数百种潜在的方式来挫败身体的攻击。但是，他猜测这些突变基因中有许多通过类似的策略发挥作用，他的团队如今可以详细研究这种可能性。如果事实证明是这样，阻止一种逃避技术的干预措施可能也会阻碍其他逃避技术。

总的来说，埃利奇希望他的发现能够通过发现和阻止肿瘤新的不同的技巧，为治疗癌症打开新的大门。他说，“如今，人们可以研究很多基因。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Timothy D. Martin et al. The adaptive immune system is a major driver of selection for tumor suppressor gene inactivation. Science， 2021， doi：10.1126/science.abg5784.

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