“神药”二甲双胍又双叒解锁了新功能：可逆转肝脏炎症！

　　01 二甲双胍可以逆转肝脏炎症

　　deng，deng，deng～今日一周资讯的主角是我们“神药本药”——二甲双胍！是的，没有错，它又来了，它又一次解锁了新功能！

　　二甲双胍是治疗2型糖尿病的一线药物，在全世界有数以亿计的糖尿病患者服用，但二甲双胍的作用可不止控制血糖这一个，研究已证实，二甲双胍还具有改善血脂、抑制肿瘤、抗衰老等多种作用。

　　近日，Genes and Development杂志上新发表的一项研究解锁了二甲双胍又一新功能，二甲双胍通过5'-腺嘌呤核苷酸依赖的蛋白激酶（AMPK）介导对合成代谢和炎症的转录调控作用，从而逆转肝脏炎症。研究主要由美国索尔克生物研究所的Reuben Shaw教授及其研究团队共同完成。

　　AMPK是一种5'-腺嘌呤核苷酸（AMP）依赖的蛋白激酶，是调控细胞能量代谢的重要分子，也是多种信号传导通路的关键蛋白。多年以前科学家就发现AMPK激活后能够通过级联反应调控两个名为Raptor和TSC2的蛋白质，从而阻断一种重要的生长调节因子——雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）。

　　Raptor能够与mTORC1结合，是mTORC1维持活性必须的成分，而TSC2则能够抑制mTORC1的活性，活化的AMPK通过磷酸化Raptor和TSC2抑制mTORC1活性。

　　研究人员对二甲双胍背景下AMPK/mTORC1通路的作用进行了研究。在小鼠模型中，通过诱导AMPK丝氨酸磷酸化位点——Ser722和Ser792突变为丙氨酸，从而阻断AMPK通路，且保证其他蛋白信号通路正常，随后给予高脂饮食诱导糖尿病，并运用二甲双胍进行治疗。

　　在AMPK通路被阻断的小鼠中，二甲双胍对肝细胞的作用明显不同于高脂饮食诱导的AMPK信号正常的小鼠，表明二甲双胍对肝脏的作用依赖于AMPK通路。进一步分析发现，当AMPK与Raptor或TSC2之间的信号传递被阻断后，二甲双胍对肝脏中数百个基因表达的影响也随之被阻断，其中有许多基因与炎症密切相关。表明二甲双胍能够启动抗炎途径，对肝脏及肝细胞的作用依赖于AMPK与Raptor和TSC2。

　　综上所述，在二甲双胍作用下，AMPK通过Raptor和TSC2，下调mTORC1的活性，调控肝脏合成代谢和炎症过程，从而逆转肝脏炎症。二甲双胍在炎症性疾病中具有潜在的治疗作用，尤其是肝脏炎症相关疾病。

　　02 大麻素或可预防结肠癌

　　今天，同样跨界，还有它！

　　说起大麻，想必大家一定都不会陌生。大麻作为世界上滥用最广泛的毒品，存在的合法性同样也饱受争议。但是，可能很少有人听说过“四氢大麻酚”这一名词，四氢大麻酚（THC），又称Δ9-四氢大麻酚（Δ9-THC），是大麻中的主要精神活性物质，既往研究发现，THC或可抗艾滋感染。

　　近日，来自美国南卡罗来纳大学哥伦比亚医学院的Prakash S. Nagarkattis博士及其同事在iScience杂志上发表了一项最新研究，结果表明大麻中的THC能够抑制结肠炎症，预防结肠炎发展为结肠癌。

　　研究人员使用公认的致癌物甲氧基甲烷（AOM）+葡聚糖硫酸钠（DSS）制备结肠炎相关结肠癌模型，同时给予THC进行干预，观察THC对癌症发展的影响。

　　结果显示，同样使用AOM+DSS诱导，但给予赋形剂（VEH）干预的对照组小鼠出现了明显的结肠肿瘤，而THC干预组小鼠并未显现出结肠肿瘤，且结肠镜检查和结肠组织病理学检查显示，其结肠炎症程度更轻、肿瘤诱导更少。由此表明，THC能够抑制结肠炎诱发结肠癌的进展。

　　通过流式细胞仪分析发现，与VEH对照组相比，THC干预组小鼠结肠上皮中，以产生和分泌IL-22为主要特征的辅助性T细胞22（Th22）显著较少，IL-22水平也降低。由此表明，THC能够阻止AOM+DSS模型中结肠癌的发展，与结肠上皮微环境中IL-22降低有关。IL-22是一种促炎性细胞因子，对炎症诱导的结肠癌的发生和维持具有重要作用。

　　为进一步探究THC降低IL-22及Th22的机制，研究人员分别用CB2基因敲除（CB2KO）小鼠和野生型（WT）小鼠的骨髓（BM）对WT小鼠进行骨髓清除和重组，获得不表达CB2的CB2KO→WT小鼠和能够表达CB2的WT→WT小鼠，均运用AOM+DSS诱导急性结肠炎，模拟宏观肿瘤发展之前肿瘤发生的早期阶段。

　　结果显示，与VEH对照相比，在THC干预的两组小鼠中，DSS引起的体重减轻和结肠缩短均有改善，WT→WT小鼠改善更显著，且只有THC干预的WT→WT小鼠结肠上皮中Th22细胞减少，表明CB2激活是THC减少IL-22介导的结肠炎保护作用是必要的。

　　研究人员还制备了结肠炎的抗白细胞分化抗原40（αCD40）模型，即通过注射αCD40诱导急性结肠炎和全身性炎症，CD40是T细胞表面的一种与功能相关的表面抗原。实验发现，THC能够减少肝脏和结肠αCD40引起的炎性细胞浸润和组织损伤。进一步分析发现，THC 减轻αCD40引起的结肠炎症与减少IL-22，改变树突状细胞（DC）的细胞表型使其更具抗炎作用有关。THC通过诱导DC增加调节性T细胞（Treg）的含量，Treg细胞对Th22细胞具有负向调节作用。

　　综上所述，THC通过大麻素受体2调控树突状细胞与Treg细胞之间的相互作用，抑制结肠中IL-22的致病性释放，从而抑制结肠炎症，预防结肠炎相关性结肠癌。

　　该研究评估了THC预防结肠癌的作用，未来有待进一步评估THC对已发生的肿瘤的作用，以期造福更多患者。

　　参考来源：

　　[1]Van Nostrand JL， Hellberg K， Luo EC， et al. AMPK regulation of Raptor and TSC2 mediate metformin effects on transcriptional control of anabolism and inflammation [published online ahead of print， 2020 Sep 10]. Genes Dev. 2020;10.1101/gad.339895.120. doi：10.1101/gad.339895.120

　　[2]Becker W， Alrafas HR， Wilson K， et al. Activation of Cannabinoid Receptor 2 Prevents Colitis-Associated Colon Cancer through Myeloid Cell De-activation Upstream of IL-22 Production. iScience 23， 101504， September 25， 2020. DOI： 10.1016/j.isci.2020.101504

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