NEJM：呼吸困难6周，多种治疗无效后死亡……

　　目前，新型冠状病毒疫情仍然牵动着公众的心，就临床表现来看，呼吸困难是被感染患者的常见症状，也是区分病情轻重的重要标志，以致“我呼吸困难，是不是感染了新型冠状肺炎？”一度成为大家热搜的话题。

　　那么呼吸困难就一定是新型冠状病毒感染吗？如果不是，又该如何进行鉴别诊断呢？本期以《新英格兰医学杂志（NEJM）》上的一个典型病例跟大家分享一下如何对呼吸困难这一症状进行一步步地抽丝剥茧、扒出背后的真凶！

　　01 现病史

　　一位74岁的女性8周前去意大利旅游，当时可步行4英里，但是近6周逐渐出现进行性劳力性呼吸困难，伴有干咳、疲乏、食欲下降及体重下降，否认发热、畏寒、盗汗、咯血、胸痛、心悸、夜间阵发性呼吸困难、四肢水肿、腹痛、恶心、呕吐、黑便、血便等。4周前该患者在外院就诊，行胸片检查未见肺炎征象，双下肢静脉超声检查未见深静脉血栓形成，给予了5天的强的松、阿奇霉素治疗，该患者症状继续恶化，休息时开始出现呼吸困难。

　　思  考

　　引起呼吸困难的病因十分复杂，可简单为五大类：肺源性（如感染、限制性或阻塞性肺疾病、胸膜疾病）、肺血管源性（如肺动脉高压、肺栓塞）、心源性（如心力衰竭、心肌缺血、心律失常及心包积液）、血液性（如贫血）及代谢性（如酸碱失衡）。

　　由于该患者存在长途旅行史，需重点考虑肺栓塞可能，尽管双下肢深静脉超声结果阴性，仍然需行肺动脉CT筛查。患者不存在端坐呼吸、夜间阵发性呼吸困难及四肢水肿，暂不考虑心力衰竭可能。

　　此外进行性呼吸困难，需要考虑慢性阻塞性肺病（COPD）、间质性肺病、肺动脉高压等可能。最后患者出现不明原因性体重下降，需警惕恶性肿瘤可能，针对该年龄段女性而言，最需要排查的是乳腺癌、结肠癌和肺癌，其中结肠癌可引起贫血从而导致呼吸困难。

　　02 既往史、个人史及家族史

　　该患者既往有咳嗽变异性哮喘、高血压及高脂血症等病史，长期应用布地奈德福莫特罗吸入剂、氨氯地平和洛伐他汀等。既往有吸烟史（15包*年），已戒烟40年。其父亲有结肠癌病史，母亲70岁左右发现原因不明的肺动脉高压，否认自身免疫性疾病家族史。

　　思   考

　　首先需要了解的是咳嗽变异性哮喘是何时和如何诊断的，因为40岁以后新诊断的哮喘，尤其是咳嗽变异性哮喘，是十分少见的，结合其吸烟史，需考虑有无其他临床表现类似的肺部疾病，比如COPD。

　　其次该患者存在结肠癌家族史，结合其不明原因的体重下降，因此需要了解其有无定期肿瘤筛查结果。最后鉴于该患者母亲的肺动脉高压病史，需考虑家族性肺动脉高压可能（如BMPR2突变、ACVRL1突变等），但是该患者到70多岁才出现相关症状并不常见。

　　03 体格检查

　　体温：37℃，脉搏：108 次/分，呼吸：24 次/分，血压：113/69 mmHg，血氧饱和度（SpO2）（未吸氧) ：88%，身高体重指数（BMI）：23.5 kg/m2。鼻咽部及口咽部未见溃疡和渗出。颈静脉压估测为6 cmH2O。心律齐、肺动脉听诊区第二心音增强（P2亢进），未闻及杂音。未见三凹征，双下肺可闻及湿啰音，无杵状指、紫绀及四肢水肿。腹部及神经科查体未见异常。

　　思   考

　　该患者心率增快、呼吸频率增快及低氧血症，提示存在呼吸窘迫。P2亢进提示存在肺动脉高压，但是也许排除少见的原因所致的A2降低，比如二尖瓣返流、主动脉返流，但是这种情况常可闻及杂音，该患者并不存在。正常的颈静脉压并不支持心力衰竭所致的容量超负荷，因此双下肺吸气相湿啰音可能是由肺不张或小气道疾病所致。

　　04 初步辅助检查

　　血常规未见异常。

　　血气分析（未吸氧）：酸碱性（PH）：7.51，氧分压（PaO2）：61mmHg，二氧化碳分压（PaCO2）：30 mmHg，肺泡动脉氧分压差 [P（A-a）O2] ：51.2 mmHg（根据年龄矫正后参考值＜23mmHg），D-二聚体（D-Dimer）：1392 ng/mL。

　　心电图：窦性心动过速，V1-V3、III、aVF导联T波倒置。

　　肺功能提示弥散功能轻度下降，余未见异常。

　　思   考

　　血气分析提示肺泡-动脉血氧气压力梯度增加，提示通气-血流比值失调、肺内分流可能，可能与肺泡塌陷、间质性及肺血管病变有关。同时血气分析提示急性呼吸性碱中毒，表明过度通气持续时间并不长。

　　另外即使D-Dimer水平增高与多种临床疾病有关，但是仍需警惕静脉血栓栓塞性疾病可能。心电图提示右胸及下壁导联T波倒置，应考虑缺血、右室负荷过重及代谢性等病因。综合上述结果，需重点考虑急性肺栓塞或其他原因所致的肺动脉高压。

　　05 进一步检查

　　肺动脉CT可见双下肺轻度肺不张、右室增大及多发椎体硬化性改变，并未见肺栓塞征象。

　　超声心动图：左心室射血分数（LVEF）70%，右室轻度增大及收缩功能减低，三尖瓣返流量少无法估测肺动脉压，无心包积液。

　　通气-灌注显像提示多发通气-灌注不匹配。

　　右心导管：右房压（RAP）15mmHg（<5），右室舒张压（RVDP） 19mmHg（0-5），肺动脉平均压（PAPm）47 mmHg（＜20），肺动脉楔压（PAWP） 9 mmHg（＜15），肺血管阻力（PVR）1050 dyn·sec·cm ?5（<250），一氧化碳（CO） 3.11 L/min（4-8）。

　　肺动脉血液细胞学未见肿瘤细胞。

　　PET/CT：多发骨骼，胸部、腹部及盆腔淋巴结，左侧肾上腺及胆囊底高摄取。

　　思   考

　　超声心动提示左室功能正常而右室高负荷提示毛细血管前或毛细血管型肺动脉高压可能，比如特发性肺动脉高压及慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）。椎体多发硬化性改变提示恶性肿瘤骨转移，而这是静脉血栓栓塞性疾病重要的危险因素，同时也与一种少见的疾病-肺肿瘤血栓性微血管病变有关。

　　对于CTEPH而言，肺动脉CT具有高特异性但敏感性偏低，并不能显示小血管病变。同样的，肺动脉CT也不能发现肿瘤微栓子堵塞小血管。但是通气-灌注显像提示存在肺栓塞高度可能。

　　此外，右心导管提示肺动脉平均压＞20 mmHg而肺毛细血管楔压正常、肺血管阻力增加，表明最有可能的是毛细血管前肺动脉高压，但也可能是肺毛细血管病变或肺静脉疾病，至少可以排除左心疾病或纤维性纵膈炎所致的毛细血管后肺动脉高压。

　　肺动脉血液细胞学检查阳性率低，阴性并不能区分CTEPH和肺肿瘤血栓性微血管病变。PET/CT提示多发转移病灶，其中乳腺癌、肺癌、甲状腺癌及肾癌容易转移至骨骼，但是胆囊底的高摄取也需警惕胆管癌可能，下一步可完善椎体或肾上腺活检明确病理。

　　06 最终诊断

　　在组织活检前，该患者病情急剧恶化，即使给予纯氧，血氧饱和度仍呈进行性下降。与家属沟通后放弃复苏及气管插管，最终该患者死亡。尸检提示椎体、淋巴结、左侧肾上腺、胆囊底及胆管均可见肿瘤浸润，镜下检查证实为低分化腺癌，起源于胆囊或胆管可能性大，肺组织检查提示广泛的肿瘤细胞微栓子阻塞双肺小血管。

　　思   考

　　结合该患者的尸检结果，最终诊断为低分化腺癌转移所致的肺肿瘤血栓性微血管病变。

　　总  结

　　肺肿瘤血栓性微血管这一疾病十分少见，对于大多数医生而言都是非常陌生的，笔者也是第一次听说。需要注意的是，了解这一疾病不是本文所想阐述的重点，所以在这里也不想再赘述这一疾病的具体情况。

　　但是对于我们而言，更为关键的是了解呼吸困难的诊断思路，包括如何从病史、体格检查中寻找各种蛛丝马迹，以及如何选择合适的检查、如何正确解读检查结果，避免先入为主的观念，一步一个脚印、不偏不倚，才能揭露最后的真凶！

　　参考文献：

　　[1]D'Silva K ， Cockrill B， Anderson WJ， Miller AL， Loscalzo J. A Rapid Change in Pressure. N Engl J Med. 2020 Feb 6;382(6)：563-570. doi： 10.1056/NEJMcps1814993.

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