Nature：新冠感染对大脑的影响，即使是轻症也可能出现潜在脑损伤！

新冠病毒SARS-CoV-2最初被认为是一种呼吸道病毒，但随着全球病例数量增加，人们认识到该病毒不仅会引起呼吸道症状，还波及到其他多个器官系统，神经系统首当其冲。

一项针对英国住院患者的研究发现，在新冠急性感染期，患者最常见的神经症状包括：嗅觉丧失、中风、谵妄、脑部炎症、脑部病变等。

不仅如此，在急性感染后数月，味觉、嗅觉丧失，注意力不集中、头痛、感觉障碍、睡眠障碍，抑郁甚至精神疾病也可能会作为新冠后遗症，在一些恢复期的患者中持续存在，即使是年轻的轻症患者也不例外。

然而新冠病毒损伤大脑的机制我们至今还未明白，目前主流的观点认为新冠病毒可能是通过免疫激活、神经炎症以及脑血管损伤影响神经系统功能。

新冠肺炎患者尸检结果显示这些死者大脑中存在明显炎症伴有免疫细胞的激活与浸润。

和流感相比，新冠肺炎急性感染者中风的风险显著增加，即使在调整了中风危险因素后，这种相关性仍然存在，在新冠肺炎患者也发现了和中风患者类似的器官内血栓形成和梗死增多。

近期来自美国杜兰大学的研究团队利用感染了新冠病毒的非人类灵长类动物模型，重现了人类病例的尸检结果，详细地展示了新冠病毒是如何影响神经系统的。更令人惊讶的一点是，没有明显呼吸道症状的感染猴，它们的脑部竟然也存在脑损伤改变。该研究于2022年4月1日发表在Nature communications。

研究实验组纳入8只成年猴子，包括4只恒河猴（Rhesus macaques， RM）以及4只非洲绿猴（African green monkeys， AGMs），通过多途径黏膜接种或气溶胶雾化方式感染新冠病毒原始株(2019-nCoV毒株)。

另有成年的恒河猴与非洲绿猴各2只，通过多途径黏膜接种不含病毒的培养基，作为对照组。

在一周内，实验组猴子均成功感染了新冠病毒，除了AGM1和AGM2提前死亡，其他猴子都活到了实验终点。

AGM1在感染后第8天陷入昏迷，对刺激只有轻微反应，出现了呼吸困难、低体温和低氧血症的情况，对其麻醉后进行了安乐死。AGM2在感染后第22天也出现了类似表现，同样进行了安乐死。

实验结束后，收集实验组和对照组猴子标本，进行分析对比，结果显示，感染了新冠病毒的实验组和对照组相比，实验组猴子脑部存在明显的炎症反应以及广泛的小胶质细胞、星型胶质细胞的激活。

感染后，实验组猴子脑部神经元发生了不同程度的细胞核溶解，神经元凋亡，特别是在小脑和脑干部位。

不仅如此，实验组猴子脑部还出现了数量更多、面积更大的微出血点，伴有微血栓的形成，尤其在最早死亡的AGM1的脑部更是发现大量的出血点，这很有可能是导致它的迅速死亡的原因之一。

脑血管损伤会造成局部脑组织供血、供氧不足，感染期间，实验组猴子血样饱和度在89%-99%之间波动，大部分时候是低于95%的，虽然未到警戒值，但也意味着轻度低氧血症的存在，对应的是实验组猴子血液中的二氧化碳浓度超过了正常生理范围。

而大脑又是一个代谢非常旺盛的器官，它高度依赖有氧糖酵解产生的ATP供能，长时间或断续地血氧饱和度降低会引起脑缺氧、能量代谢障碍，影响神经细胞活性，最终导致神经细胞死亡，脑损伤发生。

感染新冠后引起脑缺氧的证据就是和对照组相比，实验组猴子多个脑区低氧诱导因子HIF-1a的表达明显上升，对低氧条件十分敏感的脑细胞浦肯野神经元及其周围细胞发生退化并走向凋亡。

最后，研究人员试图在感染的猴子脑部寻找新冠病毒的踪迹，和人类尸检结果类似，他们仅能在血管内找到寥寥无几的新冠病毒，提示实验组猴子脑组织病变不太可能是新冠病毒直接入侵大脑造成的。

基于以上发现，研究人员认为在新冠感染到出现神经症状的过程中，脑缺氧发挥着重要作用，这种脑缺氧可能是由全身性低氧血症加上脑血管损伤共同导致的，程度可以很轻微，但只要时间一长，就会造成神经细胞损伤、死亡。

更重要的是，脑缺氧并不仅出现在那些呼吸困难的严重病例中，在那些呼吸道症状不明显的感染者中也出现了脑血氧降低的现象，说明脑缺氧很可能是新冠感染后普遍存在的一个特征。

正如所有年龄、有或没有并发症，感染后疾病严重程度的感染者都有可能出现新冠神经症状。

“因为感染者没有出现明显的呼吸道症状，所以没有人预料到这些感染者可能会有潜在的脑损伤”研究人员Tracy Fischer谈到。

她希望这项研究和未来更多的新冠病毒与大脑的研究能够为治疗和改善新冠急性期和长期新冠出现的神经症状指明方向。

参考文献

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