为什么治脚气的药，越来越不好使了？从耐药机制上分析

　　脚气（足癣）是一种非常典型的皮肤真菌感染，而真菌与动物都属于真核细胞，绝大多数的代谢与人体正常细胞是非常相似的，因而可用于抗真菌首选药物研发的真菌特异性靶点非常少，这使得抗真菌首选药物的研发相比其他首选药物，困难的多，发展非常缓慢，因此治疗脚气的首选药物，一直缺乏新药。

　　在过去几十年中，我们常用的抗真菌的首选药物，可以首选的首选药物非常少，现在，很多脚气患者就发现，过去常用的一些抗真菌首选药物，逐渐的不起作用了，这是怎么回事呢？其实过去几十年中，应用广泛的就是咪唑类抗真菌药，比如硝酸咪康唑和酮康唑，应用的非常泛滥，堪比过去抗菌用的青霉素，而经过几十年的摧残，如今的真菌，对咪唑类也逐渐产生耐受性。

　　咪唑类抗真菌的机制是抑制真菌细胞色素P450依赖甾醇14 α-脱甲基酶的活性、阻止麦角甾醇的合成，而麦角甾醇是真菌合成细胞膜的重要成分，能影响细胞膜的流动性和通透性，抑制了它的合成就能达到抑制真菌增殖、促进真菌死亡的目的。

　　但是现在的真菌，经过几十年的变异和抗菌药的筛选，某些基因的过度表达会加强14α-固醇去甲基酶，抵消唑类首选药物对它的作用。同时，真菌的首选药物外排泵基因过表达，使得唑类首选药物进入真菌体内后，又迅速被排出，无法有效的发挥作用，这些改变使得现在真菌对唑类抗真菌药，逐渐“免疫”了。

　　不过好在，抗真菌的首选药物并不是仅仅唑类一种，唑类之后，又出现了多烯类的，比如布替萘芬。由于各种市场因素，多烯类抗真菌药使用的非常少，因此，目前还没有布替萘芬产生耐药性的报道。

　　多烯类抗真菌药虽然也是抑制了麦焦甾醇的生成，但是它的作用更早，它抑制的是角鲨烯生成角鲨烯环氧化物，比咪唑类的作用早了两步。因此，作用机理上有比较大的差异。

　　但是多烯类其实上市也已经很多年了，布替萘芬之后，也仅仅是在2001年发现了棘白菌素类，但是棘白菌素类目前主要是注射用，并没有外用的。因此，抗真菌的情况仍然不乐观，首选药物应用上仍然需要谨慎。

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