阿尔茨海默病新药，能成为一枚中国领跑世界的“重磅炸弹”吗？

　　11月2日，国家药监局有条件批准了一款治疗阿尔茨海默病（AD）的药物甘露特钠胶囊，一下子引发了整个圈子的热议。

　　为什么呢？原因有二：

　　过去17年AD治疗领域没有新药上市，战况惨烈前所未有。

　　辉瑞、罗氏、强生、诺华、礼来、默沙东等国际制药巨头累计投入超过千亿美元致力开发，但320余个进入临床研究的药物无一例外均折戟于此。

　　从海洋褐藻提取的低分子酸性寡糖化合物治疗AD是一个全新机制

　　目前AD临床药品研发主要集中在淀粉状蛋白通路、Tau 蛋白、神经免疫和神经传递这几个大方向，而GV971选择了全新机制：靶向脑-肠轴。

　　两相对比，绝境突围，难免让人浮想联翩，而这种联想还未掀起涟漪，就迅速被漫天的报道和喜大普奔的宣传淹没：

　　不少人表示对这款药物充满期待；

　　但也有一些吃瓜群众陷入了深深沉思，表示怀疑：

　　更有一些大V则直接表示质疑。

　　总体归结起来，质疑可分为：

　　36周（9个月）临床试验时间是否太短？

　　试验为何没有多个临床指标相互论证？

　　安慰剂值何以在24周突然下滑为何没有给出解释？

　　关于第一点质疑，@临床试验_耗牛爸爸给出了自己的分析可能：

　　“在中国目前现有药物审评体系下获批是没有问题的：2007年CDE颁布的指导原则（治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则）里就明确：认知功能的评价作为主要疗效指标，证实短期疗效的临床试验应至少进行持续6个月的双盲期治疗，建议进行1年或更长时间的开放研究以评价持续疗效并观察长期用药的安全性。但如果在FDA/EMA审评下，就不可能获批。”

　　笔者查阅《治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（2007版）》发现，的确有“至少6个月”的表述：

　　而笔者查阅了2008版欧洲药监局（EMA）发布的针对阿尔兹海默症的指导原则文件《guideline-medicinal-products-treatment-alzheimers-disease-other-dementias-revision-1_en》也发现关于6个月的类似论述：

　　旨在针对阿尔兹海默症短期改善的临床对照控制实验必须在6个月以上。

　　但后面针对1年以上的临床“时间要求”，EMA做出了原因解释：

　　流行病学和合并血管性痴呆（VaD）的临床试验表明：患者的认知和功能下降速度要比阿尔兹海默症本身发展速度要慢，因此更推荐通过12个月临床试验来观察产品和安慰剂对比积极意义。

　　30%-40%的患者是AD和VaD合并患者，数量可观。

　　此外，中国和EMA相关指导原则均指出：

　　疗效标准应该从三个方面评价：认知终点、功能终点和整体终点……疗效结果应该在认知评价上获得有统计学差异的结果。

　　而EMA还进一步指出，试验设计以及试验持续时间应该能够在两个主要终点（认知和功能）方面显示出显著的差异，总体评价应该作为一项次要终点进行评估。

　　也就是说GVA971临床试验9个月获批并非是硬伤，因为关于临床时间，中国和欧洲药监局最低规定都是6个月。

　　但对于12个月的要求，欧盟可能态度更硬朗一点并做了细致的规定，理由是30%-40%的AD患者合并VaD，也就是说临床试验不满12个月的产品会自动剔除AD合并VaD患者.这也意味着，如果GV971（根据2008年EMA指导原则版本）在欧盟获批，那么只有纯纯的AD患者适用这款药物。国家药监局在发文中用了“有条件获批”，也为适应证人群范围留下了再讨论的余地。

　　针对第二点质疑，医药地理、新浪医药报道GV-971去年10月第11届国际阿尔茨海默症临床试验大会上曾全球首次披露三期临床数据，里面提到了4个关键临床指标：

　　主要疗效指标为认知功能评价量表ADAS-cog12治疗36周相对于安慰剂组与基线变化的组间差异；次要疗效指标为治疗36周临床医生面谈的印象变化量表CIBIC-plus和日常生活能力ADCS-ADL量表、精神行为问卷NPI相对于基线变化的组间差异。

　　GV-971与安慰剂在ADAS-Cog12评分方面的平均差异为2.54，次要疗效指标 CIBIC-plus（P=0.059）方面具有非显著性趋势的更大改善，但对ADCS-ADL量表和NPI问卷尚未观察到统计学意义。

　　也就是说，GV-971并非如大家所质疑的只有1个临床指标而是有4个：ADAS-cog12、CIBIC-plus以及ADCS-ADL量表和NPI问卷，从指标数量上来看是过关的。

　　但从结果上来看，最后2个指标不具备统计学意义，而CIBIC-plus结果并不显著只是改善，目前唯一公开披露详细数据的ADAS-cog12，因为没有解释安慰剂突然下滑的原因而目前饱受质疑。

　　作为首个中国原创、国际首个靶向脑-肠轴的AD新药，GV-971的获批很大程度上体现了国家药监局改革的成效以及国家对创新药的鼓励态度，同时，药监局在发文中用了“有条件获批”以及“要求申请人上市后继续进行药理机制方面的研究和长期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按时提交有关试验数据。”也充分体现了其专业性和严谨性。

　　但GV-971是否真能成为一枚中国领跑世界的“重磅炸弹”，或许还需要披露更多的临床数据来增强说服力。

　　参考资料：

　　[1]《GV-971获批在即！《Cell Research》揭示其抗AD作用机理！》.医药地理

　　[2]《已申请上市！阿尔茨海默病中国创新药公布3期临床积极结果》.新浪医药

　　[3]《guideline-medicinal-products-treatment-alzheimers-disease-other-dementias-revision-1_en》

　　[4]《治疗阿尔茨海默病药物临床试验技术指导原则（2007版）》

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