医院用药分析：五“重磅炸弹”着陆精神科

　　在我国，近年来非典型抗精神病药物已成为临床一线用药，利培酮、奥氮平、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮五大品种的销售额已占国内抗精神病处方药物市场的95%。

　　目前，抗精神病用药的“非典型化”日趋明显，截至2008年，全球共有13只非典型抗精神病药物上市，其中有7只已在中国上市，分别是已上市多年的氯氮平和新近上市的帕潘立酮，以及奥氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑和齐拉西酮。后5大品种在2008年均跨入“重磅炸弹”级别，2008年全球年销售额分别达46.9亿、34.4亿、44.5亿、21.5亿和10.1亿美元。在国内，5大品种样本医院销售总额也达到2.876亿元，占抗精神病药市场的96.6%，而5大品种2008年73.6%的年增长率也成为抗精神病药物高速增长的首要因素。

　　不过，尽管药物的安全性已大幅提高，但现有的非典型精神病药物依然存在一些问题，如很难根治疾病、需要长期甚至终身服药、对于重度精神疾病药物效果欠佳、停药容易复发等等，因此，业界期待精神病药物新剂型、新靶点等的研究能有更大的突破。

　　利培酮：最具影响力的药物

　　如果评选20世纪最后10年十大影响人类生活的创新药物，利培酮(Risperidone)绝对在候选品种之列。理由是由于利培酮的上市，使抗精神病药与严重不良反应划等号的时代一去不复返。利培酮与传统药物相比，抗精神病作用更强，尤其是治疗阴性症状效果优越。更为关键的是，利培酮在常规剂量下出现EPS和催乳素增高的几率大幅降低，且几乎没有传统药物常见的抗胆碱能的不良反应。

　　利培酮是美国强生公司研制的非典型抗精神病药物，商品名为“维斯通”，1993年在加拿大和英国上市，1994年获得FDA批准。与典型精神病药物单纯拮抗多巴胺D2受体不同，利培酮具有强大的对5-HT2A和多巴胺D2受体的中枢阻滞作用，并且对前者的拮抗作用强于后者，这是利培酮EPS和催乳素增高较少的关键原因，此外，利培酮对a1也有较强的作用。国外研究表明，利培酮是一只有效的抗精神病药物，在不良反应和疗效上均优于典型抗精神病药物，尤其是严重副反应的发生率大幅降低。

　　利培酮在全球市场一直处于领导地位，2001年即成为“重磅炸弹”级品种，当年销售额达18.45亿美元，2007年更达到46.97亿美元。不过随着新的非典型抗精神病药物的陆续上市及利培酮专利到期，2008年，利培酮销量下降到34.35亿美元，位居抗精神病药物的第3位。

　　在国内，利培酮于1997年由西安杨森公司引进上市，上市后长期位居国内抗精神病药用药金额排名前两位，2008年国内样本医院销售额达到7075万元，其中原研药合计销售额达6218万元。2005年国产利培酮上市销售，目前国内已有山东齐鲁、天津药物研究院等6家企业生产的利培酮上市销售，但销量远低于原研厂家。

　　奥氮平：老药创新的典范

　　氯氮平(Olanzapine)是第一只上市的非典型抗精神病药，然而由于安全性问题，尤其是有1%的患者使用氯氮平后会出现严重的粒细胞减少症或粒细胞缺乏症，故限制了其应用。

　　礼来公司研制的新型抗精神病药物奥氮平是氯氮平的衍生物，于1996年在美国和欧盟上市，商品名为“再普乐”。奥氮平保留了氯氮平作为非典型抗精神病药物的主要优点，同时没有血液毒性，因此上市后迅速成为临床上最常用的抗精神病药物之一。

　　奥氮平的作用机理与利培酮不同，奥氮平能特异性地阻滞包括5-HT2A、D2、M1、H1、5-HT2C、a1、D1、D3在内的多个与精神疾病密切相关的神经递质。由于对5-HT等多个受体的阻滞作用，奥氮平几乎不会出现传统药物的常见不良反应，即便与利培酮相比，EPS等的发生概率也显著降低。奥氮平的适应症为急性精神分裂症和精神分裂症的维持治疗，此外，也可以用于迟发型运动障碍和双向情感障碍的躁狂发作。然而，使用奥氮平尽管不会造成粒细胞减少或缺乏症，也几乎不会出现催乳素增高和EPS，但嗜睡和体重增加很常见，尤其是近年来研究发现，奥氮平会造成代谢异常使血糖增高，这阻碍了奥氮平用于维持治疗。

　　由于比利培酮安全性更高，奥氮平因此临床使用迅速增加，其高昂的药价也令奥氮平迅速取代利培酮成为全球最畅销的抗精神病药物——2008年再普乐全球销售额高达46.91亿美元。奥氮平于1999年由礼来公司引入中国，2006年超过利培酮成为国内最畅销的抗精神病药;2008年样本医院奥氮平的销售额为1.218亿元，其中原研药为9276万元，江苏豪森的“欧兰宁”为2184万元。

　　喹硫平：大类排行“老二”

　　喹硫平(Quetiapine)和奥氮平同属多受体作用药，药理实验显示喹硫平对5-HT2A、a1和D2等受体具有较高的亲和力，其中在脑部喹硫平对对5-HT2A的亲和力高于对D2的亲和力。与其他抗精神病药物相比，喹硫平对多巴胺的影响最小，因此EPS和催乳素增高的几率极小，

　　喹硫平由阿斯利康公司开发，于1998年获得FDA批准，商品名为“思瑞康”，适应症为急性精神分裂症，对于精神分裂症的维持治疗，喹硫平也有一定效果。此外，喹硫平特别适用于容易发生锥体外系反应的精神分裂症患者和由于服用抗帕金森症药物出现精神障碍患者。最新研究则认为，喹硫平适用于双向情感障碍的躁狂发作。

　　喹硫平是全球第二大畅销的抗精神病药物，2002年迈入“重磅炸弹”行列，2008年全球销售额为44.5亿美元。喹硫平于2001年进口我国，近年来增速较快，2008年国内样本医院销售额达6929万元，其中原研药“思瑞康”为4981万元，湖南洞庭药业的“启维”为1612万元，居第2位。

　　齐拉西酮：双重拮抗的回归

　　多受体药物尽管在防止EPS等有一系列优势，然而，多受体药物同时也会造成一些新的副反应，如体重增加、代谢异常等等。2001年获得FDA批准的齐拉西酮(Ziprasidone)又将思路回归到利培酮的5-HT2A和D2双重拮抗，并且由于对前者的拮抗作用远强于后者，故EPS的发生概率相对利培酮进一步降低。此外，由于齐拉西酮对组胺等受体作用不明显，因此没有多受体药物常见的体重增加和代谢异常，齐拉西酮是惟一一个不影响体重的非典型抗精神病药物。同时，齐拉西酮对于5-HT1A有较强的激动作用，有抗焦虑抑郁的作用。

　　不过，正当齐拉西酮表现出作为首选抗精神病药物所具有的安全性和疗效时，研究发现，齐拉西酮会延长患者的QTc间歇期，具有心脏毒性。

　　齐拉西酮由辉瑞公司研制，最早于1988年在瑞典上市，商品名为“卓乐定”，适应症为急性精神分裂症和精神分裂症的维持治疗。齐拉西酮对于精神分裂症患者的阳性、阴性及焦虑抑郁症状均有效并能有效防止病情复发，对于伴有情感性精神障碍、酒精依赖、焦虑障碍有确切效果，并且可以用于双向情感障碍的抑郁和躁狂状态。但由于其心脏毒性，故用药需密切监测心电图的变化。

　　齐拉西酮由于心脏毒性的原因，市场使用有所限制，不过2008年也已迈入“重磅炸弹”药物行列，全球销售额为10.07亿美元。在国内，原研药进入中国市场较晚，2005年重庆圣华曦药业首仿成功，商品名为“力复君安”，2008年样本医院销售额为337万元，大连辉瑞的原研药为494万元，其他厂家份额较低。

　　阿立哌唑：增速居首位

　　阿立哌唑(Aripiprazole)是一类作用机制不同的抗精神病药物，对多巴胺D2受体具有部分激动作用，通过激动D2受体，提高额叶区不足的多巴胺功能，改善阴性症状，并且减低中脑-边缘系统通路过高的多巴胺功能以改善阳性症状。该药另一药理作用是具有5HT2A受体阻断作用和5HT1A部分激动作用，可改善阴性症状、认知功能及抑郁焦虑情感症状。由于药物对中脑——黑质纹状多巴胺通路及中脑-垂体漏斗结节多巴胺通路无明显影响，加上药物对5HT2A的受体阻断作用，因而很少引发EPS，并且不会影响催乳素水平。

　　阿立哌唑是日本大冢和百时美施贵宝(BMS)共同开发的抗精神病药物，2002年获得FDA批准，临床主要用于急性精神分裂症，对患者阳性症状、阴性症状，以及抑郁焦虑症状有明显疗效。此外，阿立哌唑已经获批治疗双向情感障碍和难治性抑郁。阿立哌唑耐受性和安全性较好，无常见严重不良反应。

　　阿立哌唑全球由大冢和BMS共同销售，2008年的全球销售额为21.5亿美元，增速位居抗精神病药物首位。国内成都康弘率先首仿成功，商品名为“博思清”，2008年样本医院销售额达1109万元。原研药由大冢于2007年引进上市，商品名为“安律凡”，2008年样本销售额为312万元。此外，中西药业的“奥派”在样本医院的销售额为246万元。

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（实习编辑：张燕飞）

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