行业观察：药物筛选技术变迁影响全球医药市场

　　片段基先导发现受关注

　　近几年，在药物筛选领域也出现了其他一些技术，其中受到大家注意的一种是片段基先导发现(FBLD)。它使用如X-线结晶学、核磁共振、表面胞质基因组共振和热量测定法研究小分子片段与感兴趣蛋白质的结合。这些片段没有任何固有的药理活性，对靶标蛋白通常只有低的亲和力。然而，两个与同一个蛋白质结合的低亲和力片段，随后结合能产生对靶标有高亲力的药物样化合物。这种方法比从一开始就试图确定药物样分子的传统方法优点要多。包括极难探询某些靶标，由于诸如蛋白质分子的物理形状会妨碍一些分子到达结合部位，而药物片段有可能克服这一难题——可仔细选择要结合的片段，以便随后能引导出有效的药物先导。

　　片段基先导发现另一个优点是，这种方法有时能产生不直接作用在靶标蛋白结合部位的药物。当单纯地考虑活性部位时，这种分子可能不会被注意，但经验证明，这是一种极有价值的药物设计方法。

　　此外，目前还有一项技术也在广泛使用，即蛋白质微阵列或称“芯片实验室”。它基本上是一片玻璃或塑料板，蛋白质以固定的形式或阵列附载在其上。通过蚀刻在板上的通路和井网控制试验化合物和试剂流过蛋白质的速度，以测定化合物与靶标蛋白的结合。这种微阵列的生产成本低、使用简单、只需极小量试剂并且结果可高度重复。尽管有许多优点，它的应用仍受到主要是技术性质方面的限制。例如，理化和功能特性的差异意味着生产几种蛋白质的一致性阵列是困难的，因为在芯片上固定一个蛋白质的过程可能对另一个蛋白质不适用。此外，还难于获得足够数量的某些感兴趣蛋白质。同时，单个蛋白质通常是通过与特异性抗体结合来鉴别的，但缺乏可与数目巨大的蛋白质种类相结合的良好特性化抗体。

　　斑纹鱼胚胎为人类服务

　　还有一种在其他领域已成熟的技术正越来越多地用于药物筛选，那就是斑纹鱼(zebrafish)胚胎。它在母体外能迅速发育而且呈透明状，这意味着易于观察其发育或药物诱发的变化，如出血等。斑纹鱼胚胎有自己的卵黄囊，不需喂饲，并可在少至50微升水中生存数天。因而，可在微滴定板上培养。此外，斑纹鱼的生殖力强，一个交配个体，一周可生产几百个胚胎。同时，斑纹鱼的基因组组构和它的发育控制机制与人类高度相符。因此，众多的人类疾病模型可以在斑纹鱼身上建立，包括糖尿病、肌肉营养障碍、神经变性疾病和心血管病等模型。

　　此外，斑纹鱼适合于遗传操作，转基因和基因剔除也较简单，因而扩展了它在实验医学方面的用途。重要的是，斑纹鱼胚胎对药物的应答方式与人类相似，确认了它们作为实验模型的用途。例如，常用于生成血栓的化合物如ADP可引起斑纹鱼血液凝结，如同对人血一样，同样可以用人用抗血栓形成药预防。此外，斑纹鱼可用于毒理学研究。由于斑纹鱼胚胎可在微滴定板上生长，所以，适于自动化筛选。

　　干细胞潜能发现

　　寻找更好的新药筛选方法的一种最新趋向是使用干细胞。例如，生产干细胞衍生的人肝细胞的能力将对毒性筛选有重大影响。另一个潜在的应用领域是发现新的心血管药。

　　干细胞衍生的心脏细胞可用于候选药物自动化筛选。这种细胞在筛选药物潜在心脏病副作用方面的价值是不可低估的。最近有报告称，不需用有潜在危险的病毒，即可将人皮肤细胞转换成多潜能干细胞，这无疑将进一步推动干细胞在药物筛选中的应用。

　　不过，如果要从新产品上市数目的角度来衡量，显然这些技术的效益还有待时日，但有一点值得肯定的是，随着药物筛选技术的变迁，将会对未来医药市场产生革命性的影响。

（实习编辑：陈炫瑛）