神经系统疾病“过度用药”调查：药品销售额超50亿，副作用致瘫

　　滥用的神经保护药

　　李云雷瘫痪后很长时间都难以相信，治病救命的药品会有这么严重的副作用。“医生的说法是，伤了神经，治疗的方法是营养神经。但是用了神经营养的药，情况却越来越糟。”

　　刘志辉则想不明白，父亲的“腰椎管狭窄”手术，为何手术前后都要使用“神经营养药”。

　　实际上，不仅仅是可能存在的严重安全性问题，作为神经营养药的“神经节苷脂”在疗效上也饱受质疑。著名药师冀连梅曾和团队里的另一名药师牟金金一起对神经节苷脂的药物做过文献检索和分析，结论是：

　　“（该药物）既没有有效的证据证明其疗效，也没有有效的证据证明其安全性。”

　　刘志辉提供的司法鉴定书解释了医院的用药行为——“入院时存在肌力部分下降，提示具有腰椎退行性病变压迫神经导致神经损害的临床表现，具有使用神经营养药物的指证”。

　　什么是使用神经营养药物的指证？国内某三甲医院药师告诉“医学界”，只要和神经损害相关，手术前后加入一种或者多种神经营养类药物，是此前国内一些医院的普遍做法。

　　“医学界”以“神经节苷脂”为关键词在裁判文书网搜索，621个结果里，以“神经节苷脂的用药符不符合临床规范”的争议最多。多数案件中，患者只要遭受头部外伤，医院就会使用数量不等的神经营养类药物。

　　在这些案件中，“医学界”发现，频繁出现在争议中药品还有“脑苷肌肽”、“小牛血清去蛋白”、“奥拉西坦”和“鼠神经生长因子”。

　　这些药品都在7月1日国家卫健委发布的《第一批国家重点监控合理用药药品目录》（化药、生物制剂）中。而据统计，第一批目录中的20种药品，有11种药品可以被归为神经系统疾病药物，超过半数以上。

　　“医学界”详细查阅了11个在名单中的神经系统用药说明书，这些药品适应症描述多为：颅脑损伤、中枢神经损伤、周围神经损伤、脑血管疾病，促进神经损伤恢复发挥作用等。

　　“这是非常笼统的一种描述，也是神经系统药物滥用的一个原因。”首都医科大学附属三博脑科医院神经内科主任王梦阳以“脑苷肌肽注射液”的适应症为例，该药的适应症为：用于治疗脑卒中、老年性痴呆、新生儿缺氧缺血性脑病，颅脑损伤、脊髓损伤及其它原因引起的中枢神经损伤。“基本上囊括了所有的神经系统疾病。有些适应症描述甚至连病都没做限制，只是描述了症状。”

　　因为宽泛的适应症，药品销量也很大。根据米内网数据库统计，神经节苷脂2018年在中国公立医疗机构终端销售额达到56.23亿，脑苷肌肽销售额达到32.94亿元。这份名单中的其他11个神经系统药品，销量最大的奥拉西坦销售额达到66.68亿，销量最小的也超过20亿元。

　　医生也确实存在过度开药的行为和动力，裁判文书网的一个案例披露了神经节苷脂高额的药品回扣。

　　“2010年，吕某某找到时任某医院外一科主任的王某，让外一科多用吕某某供应的单唾液四己酸神经节苷脂，每支单唾液四己酸神经节苷脂给付回扣35元。从2010年起，外一科共购入单唾液四己酸神经节苷脂4510支，合计给付回扣157850元。”

　　“药太多”却“无药可用”

　　神经系统疾病过度用药的背后，却是无有效药可用的困境。

　　王梦阳告诉“医学界”，因为神经疾病患者发病特点，以及疾病本身的复杂病理生理过程，在治疗过程中，需要多种药物联合应用。但是目前临床上疗效确定的药物并不多。“而患者又往往受到误导，要求多开处方药。常常要开四五种药，患者才会感到心安。”

　　以“神经保护药”为例，临床上到底有没有作用，目前就存在很大争议。

　　以神经系统的常见疾病脑卒中为例，一项对“神经保护剂治疗缺血性脑卒中”的回顾性研究发现，来自卒中动物模型中的阳性结果和来自人类试验的阴性结果所引起的惊人偏差普遍引起对神经保护治疗的怀疑。2008年学界已经对迄今耗资数百亿美元，而基本均宣告无效的神经保护药物治疗进行了全面的反思和分析。

　　最新版的《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》同样指出，“理论上，神经保护药物可改善缺血性脑卒中患者预后，动物研究也显示神经保护药物可改善神经功能缺损程度。但临床上研究结论尚不一致，疗效还有待进一步证实。”

　　王梦阳认为，在一些疾病的急性期，可能会产生一些对人脑有害的物质，比如自由基、过氧化物，“这些时候使用神经保护剂，预防有害物质对大脑的损害，在一定的时间窗内，是说得通的。但实际的情况却是，神经保护药物被过度使用，不管什么病、什么疾病期，都在使用。”

　　同样有争议的还有扩血管药物。《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2014》中明确指出，缺乏血管扩张药改善缺血性脑卒中临床预后的大样本高质量随机对照实验证据，一般缺血性脑卒中患者，不推荐扩血管治疗。《中国急性缺血性脑卒中诊疗指南2018》再次重申这一建议，并表明需要开展更多临床试验。

　　“指南对扩血管药物的使用较为谨慎，但是此类药物在神经内科应用非常普遍。”2018年，刊登在《药物流行病学杂志》上的一篇分析神经内科活血化瘀中药注射液应用干预效果的分析论文指出。

　　而且，这些药物往往只在中国市场销售火爆。以神经节苷脂为例，其在全世界范围内仅在中国、巴西和阿根廷上市，而中国的销量占比最大。国内AD治疗领域的明星药物奥拉西坦同样在全球范围内只在亚洲销售，主要集中在中国和韩国。

　　作为《第一批重点监控合理用药药品目录》中销量最大的神经系统疾病药物，“奥拉西坦”虽然最先由国外研发，但是在美国、日本和欧盟都没有批准上市。1995年，奥拉西坦由于没有通过II期临床试验，因此未被FDA批准上市。但是，奥拉西坦胶囊剂于2003年在国内首次上市，注射剂于2005年在国内首次上市。其获批的适应症描述同样非常笼统——“用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆和智能障碍的治疗。”

　　除此之外，据药智网数据库，“奥拉西坦”的超说明书适应症为阿尔兹海默症。

　　但是，欧洲神经科学协会联盟发布的《EFNS阿尔茨海默病的诊断和处理指南（2010年）》指出，没有足够证据表明西坦类促智药物能够防治AD。

　　《中国痴呆与认知障碍诊治指南（五）：痴呆治疗》（2011年）指出，关于促智药物对阿尔茨海默病（AD）治疗效果的报道较多为阴性结果，仅有几个小样本试验提示奥拉西坦和茴拉西坦治疗AD可能有效。《中国痴呆与认知障碍诊治指南（二）：阿尔茨海默病》同样指出，一项小样本的随机、双盲、安慰剂对照研究结果显示，奥拉西坦组治疗AD有效，“但由于样本量小，限制了研究结果的准确性”。

　　一位业内人士接受《中国经营报》采访时表示，奥拉西坦治老年痴呆，水溶性好，很难通过血脑屏障，利用度相对比较低。但该产品耐受性好，几乎没有任何不良反应。“疗效不显著但是绝对安全，在国内畅销也算是中国特色了。”

　　实际上，监控用药目录中的11种神经系统用药，10种因为临床证据不足，没有被FDA批准上市。

　　唯一被FDA批准上市的“依达拉奉”获批的适应症为“肌萎缩侧索硬化”。而根据国家药监局的数据，“依达拉奉注射液”在国内有多达35个批准文号，22家企业生产。“医学界”查阅了生产企业在国内的药品说明书，适应症均为“用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日程生活活动能力和功能障碍。”同样扩大了适应症描述。

　　“中国治疗脑血管疾病的药物比国外多很多，国外进入标准治疗指南、临床路径上的药物很少，在中国你能举出上百种。”王梦阳说。

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