2位诺奖得主接受采访，透露5个成功关键词！

　　作者丨喵一喵

　　来源丨医学界

　　北京时间10月1日17：30分，2018年诺贝尔生理学或医学奖在诺贝尔的故乡——瑞典首都斯德哥尔摩宣布，来自美国的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）与日本的本庶佑（Tasuku Honjo）共同获得了该奖项，以表彰他们“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献”。

来源：nobelprize.org

　　今年的诺奖份量到底有多重？可以说他们两位建立了一个全新的癌症治疗原则！

　　免疫检查点疗法

　　肿瘤，尤其是复发或转移的晚期恶性肿瘤，每年夺去数百万人的生命，是人类最大的健康挑战之一。

　　肿瘤免疫治疗近年来取得了重大突破，尤其在晚期肿瘤治疗中的价值和地位日益凸显，这两位诺奖获得者功不可没。

　　“免疫检查点”是指免疫细胞拥有的一组具有调节和控制免疫应答持久性同时保持自我耐受的信号通路分子，是免疫系统的负调解者。

　　由于免疫检查点通常被肿瘤细胞“劫持”，束缚了免疫系统发挥有效的抗肿瘤反应的能力，因此，免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade）逐渐被认为是激活抗肿瘤免疫的新方法。

　　其机制是通过抑制通路中相关靶点( TLA-4，PD-1，PD-L1) 解除 T 细胞活性受抑状态，活化后的 T 细胞能够进攻和消灭肿瘤细胞。

来源：nobelprize.org

　　1987年James Allison 首先在T细胞上发现了第一个能够负性调节免疫反应的受体CTLA-4 蛋白。90年代中期，James Allison 证明了在小鼠中阻断 CTLA-4 可解除小鼠体内 T 细胞对肿瘤细胞进行攻击的束缚，从而消灭肿瘤细胞，这就预示着免疫检查点抗体可以作为一种药物进行临床研发。

　　1992年，日本京都大学的本庶佑教授(Tasuku Honjo)在淋巴细胞膜上发现了一种免疫球蛋白受体，当时认为与细胞程序性死亡有关，故命名为PD-1(Programmed cell Death 1)。继之发现T细胞膜上的PD-1受体，受到刺激时可以抑制T细胞功能。

　　PD-1抗体和CTLA-4抗体貌似同出一门，但事实上二者负性调节免疫反应的方式却不同，CTLA-4在激活初期调控 T 细胞功能，而 PD-1则抑制活化 T 细胞的免疫应答。应该说是各成一派吧！

　　而在此之前，虽然肿瘤免疫学的发展历程已有百年，进展一度极为缓慢。直至 20 世纪 50 年代，才有学者提出了免疫监视学说理论，但研究收效甚微。

　　研究成果的落地

　　美国食品药品监督管理局 ( Food and DrugAdministration，FDA) 已批准多种PD-1 / PD-L1 抑制剂、CTLA-4抑制剂用于肿瘤的免疫治疗，特别在黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌、霍奇金淋巴瘤等多种晚期肿瘤的治疗上取得了令人振奋的效果。

　　2016年10月底，“十三五规划”中的《医药工业发展规划指南》（简称《指南》）重磅落地，其中明确印发了“重点开发肿瘤免疫治疗药物 PD-1/ PD-L1”这一条目。

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　　目前，我国已批准两个进口的PD-1单抗药上市销售，国内有100多家企业投入了PD-1单抗研发。

　　国内的君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州四家公司申报了PD-1单抗上市申请。

　　关于CTLA-4抗体和PD-1抗体的联合疗法，也已经有多项临床试验正在进行。

　　诺奖获得者的背后

　　笔者回顾了这两位诺奖获得者的曾经接受采访内容，他们是有着各自性情的普通人，却也兼具了常人难以达到的坚持到底、不断突破的科研精神。

　　Honjo教授是个沉默寡言的人。问及如果研究结束了会做什么工作，“我可能会成为职业高尔夫球手，”他说。

　　而事实上，Honjo教授已经做了将近半个世纪的实验室研究员，而且没有停止的迹象。

　　虽然早在1992年Tasuku Honjo就发现了PD-1，但一直到2014年，其PD-1抗体治疗才被FDA正式批准为治疗黑色素瘤的药物。从发现到临床应用，花了22年的时间。

　　Honjo教授回忆到，在多年的研究中，最常见的挑战，就是等待。

　　“当我们在敲除第一个小鼠PD-1基因后，一直等待着某些事情发生。但一年来，什么进展也没有。我们请教了一位免疫专家，他建议我们使用纯种小鼠。这意味着我们必须进行十代的交配，那是一段痛苦的时光。但你必须等待和等待，还有继续。”

来源：asianscientist

　　James P. Allison教授出生于得克萨斯州的一个小城市。早期由于智力上的早熟和极端独立于教条，引起了高中保守派机构的关注和愤怒。

　　在经历了一些艰难困苦，与当时的正统观点相抵触之后，Allison博士在高中四年级时通过德克萨斯大学开设的生物学函授课程正式进入了科学界。

　　Allison博士诉说到，“曾有这么一件事情给予我强烈情感上的震撼。”

　　2004年，Allison博士接受了斯隆·凯特琳癌症纪念中心的职位，担任免疫学系主任。

　　“2006年，我取得了一些成果进展。有一天，我与临床医生在纪念堂闲逛，见到有一个病人名叫莎伦·贝尔文，患有晚期黑色素瘤，已经转移至她的肝脏、肺部和大脑。她20多岁，刚拿到学位并结了婚，基本上是在临终前，于是给予了她ipilimumab治疗。有一天，我被叫到门诊部去，我见到了莎伦，她已经有一年的时间没有肿瘤了。我们一见面，她就哭了，我也哭了。我发明的这种药物不只是FDA的数据结果，它能真正让一些人活着。”

吉姆·艾利森也是口琴演奏家，图为他在“The Checkpoints”乐队的舞台上表演，这个乐队由肿瘤学家和癌症研究人员组成

　　肩上的使命

　　Honjo教授的个人研究哲学是什么？也许他的实验室主页的三个词已经说明了：好奇心、勇气和挑战。

　　而Allison博士说，“我必须牢记社会提供了我们实验室，让我们在这里得到这些乐趣。在某个时候，你需要考虑如何偿还。”

　　在诺奖公布后，Tasuku Honjo教授发布了一张在实验室的照片，图片里他面带微笑，十分从容。

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　　而蠢萌的James P. Allison一开始都没有联系上，但随后，诺奖官博发布了照片，“就让数据来说话吧！”

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