乙肝新药将上市 欧洲药管局批准

　　美国生物技术巨头吉利德（Gilead）近日宣布欧洲药品管理局（EMA）已正式受理抗病毒药物TAF（tenofovir alafenamide，25mg）治疗慢性乙型肝炎（HBV）的上市许可申请（MAA）。在欧洲，乙肝是一个重大的公共卫生问题，据估计，整个欧洲大约有1400万乙肝患者，每年新增HBV感染病例超过100万例。TAF将为乙肝患者提供一种安全性大幅改善的治疗方案，将促进乙肝的长期护理。在美国监管方面，上个月，吉利德向FDA提交了TAF治疗乙肝的新药申请（NDA）。

　　TAF（tenofovir alafenamide fumarate，替诺福韦艾拉酚胺富马酸）是一种新型核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），该药是吉利德已上市药物Viread（替诺福韦酯，TDF）的升级版。在临床试验中，TAF已被证明在低于Viread十分之一剂量时，就具有非常高的抗病毒疗效，同时具有更好的安全性，可改善肾功能和骨骼安全参数。

　　Viread（TDF）也是一种新型NRTI药物，目前已被广泛用于HIV（艾滋）和HBV（乙肝）的治疗。Viread对于适合该药物的乙肝患者而言是一种有效治疗选择，但乙肝和艾滋病一样，都是一种慢性病毒性疾病，往往需要长期的治疗。

　　根据吉利德发布的声明，此次NDA的提交，是基于2个III期研究（Study 108和Study 110）的48周数据。这2个研究评估了TAF（25mg剂量）用于既往未接受治疗（初治）和已经接受治疗（经治）的乙肝e抗原（HBeAg）阴性乙肝患者、HBeAg阳性乙肝患者的疗效和安全性。研究数据证明了TAF相对于Viread（TDF）的非劣效性（治疗48周血浆HBV DNA水平＜29 IU/mL）。此外，与Viread相比，TAF还改善了肾功能和骨骼安全参数。安全性方面，不良反应所致的停药率及最常见的不良反应事件发生率在TAF和Viread治疗组相似。

　　乙肝现状：中国是乙肝大国

　　据估计，在全球范围内，有多达3.5-4亿乙肝患者，该病可导致肝硬化，是全球80%原发性肝癌的直接病因。中国是乙肝大国，据保守估计，全国13亿人口中有1亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者，约占全球乙肝携带者的1/3，而且我国乙肝发病率还在持续上升。

　　乙肝2个III期研究：Study 108和Study 110

　　这2个研究均为随机、双盲、96周III期临床研究，在1298例既往未接受治疗（初治）和已接受治疗（经治）的乙肝（HBV）成人患者中开展。主要终点为实现血浆HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例。关键次要终点包括：48周时髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线的变化，48周时血清肌酐从基线的变化。其他次要终点包括48周时ALT的正常化及eGFR从基线的变化。

　　主要终点：Study 108中，425例乙肝e抗原（HBeAg）阴性乙肝患者以2：1的比例，随机接受TAF（n=285）或Viread（n=140）治疗。数据显示，在研究的第48周，TAF治疗组实现HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例为94.0%（n=268/285），Viread治疗组数据为92.9%（n=130/140），达到了非劣效性主要终点（CI -3.6% - +7.2%，p=0.47）。

　　Study 110中，873例乙肝e抗原（HBeAg）阳性乙肝患者以2：1的比例，随机接受TAF（n=581）或Viread（n=292）治疗。数据显示，在研究的第48周，TAF治疗组实现HBV DNA水平＜29 IU/mL的患者比例为63.9%（n=371/581），Viread治疗组数据为66.8%（n=195/292），达到了非劣效性主要终点（CI -9.8% - +2.6%，p=0.25）。

　　肾功能和骨骼参数变化方面：TAF方案优于Viread方案。2个研究中，在第48周时，与Viread治疗组相比，TAF治疗组髋关节和脊柱骨矿物质密度从基线取得了显著更小的平均百分比降幅（p＜0.001）。Study 110研究中，TAF治疗组观察到了较小的血清肌酐增幅（p=0.02）。此外，2个研究中，估计的肾小球滤过率（eGFR）从基线到48周的中位变化，有利于TAF组（p＜0.01）。

　　ALT正常化：研究中，采用2种标准来评价血清ALT水平的正常化：中心实验室cut-off值和美国肝病研究协会（AASLD）标准。数据显示，当采用AASLD标准评价时，这2个研究中，与Viread治疗组相比，TAF治疗组在ALT正常化表现出统计学意义的显著提高；当采用中心实验室cut-off值（定义正常化在一个较高的ALT水平）评价时，2个治疗组ALT正常化无统计学显著差异。

　　安全性方面：因不良反应停药方面，Study 108研究中，TAF组为0.7%（n=2），Viread组为0.7%（n=1）；Study 110研究中，TAF组为1.0%（n=6），Viread组为1.0%（n=3）。2个研究中，最长报告的不良反应包括头痛、上呼吸道感染、咽炎、咳嗽，TAF组发生率与Viread组相似。

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