Nat Commun：一个癌症患者机体的癌细胞到底有多相似？科学家们揭示其中的奥秘！

即使在一个癌症患者体内，也存在大量不同的单个肿瘤细胞，其能表现出与生长、转移和对化疗反应有关的不同行为，为了实施这些行为，每个癌细胞都会以一种独特的方式（基因表达特征）来利用基因制造其所需要的的分子，为了将基因表达特征与癌症进展和对化疗的耐受性联系起来，近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“Deciphering intratumoral heterogeneity using integrated clonal tracking and single-cell transcriptome analyses”的研究报告中，来自南加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究引入了一种研究其关联性之间的新型遗传性技术。

为了开发这种实验性系统，研究者结合了两种当前存在的技术，第一种技术能帮助研究人员读取来自白血病患者机体单个癌细胞的基因表达特征；而第二种技术则能帮助科学家们利用可遗传的基于DNA的条形码来标记单个白血病细胞，从而就提供了一种新方法，其不仅能帮助追踪细胞还能追踪这些细胞的后代。利用这一实验系统，研究人员分析了有代表性的条形码白血病样本中的基因表达特征，随后他们将剩余的细胞移植到了小鼠体内。

不同的基因表达特征与癌细胞最终在小鼠体内出现的多种器官相关联，比如，一种名为CMC2的基因处于高水平表达的癌细胞倾向于在卵巢中定植，而CMC2低表达的细胞则能在血液和脾脏中建立定植地点。BTK， DNAJC和LRIF1基因表达水平升高的其它癌细胞则倾向于在骨髓的离散区域中产生后代癌细胞，当科学家对这些基因失活后，他们发现，白血病细胞或会加速迁移，并会失去粘附到骨髓中其它细胞的能力。这篇研究中，研究人员识别出了此前未知的基因或许参与到了疾病进展和对化疗的耐受性中，这些基因或许就能提供未来新型疗法开发的新靶点。通过阐明具有不同基因表达特征的癌细胞趋向于在不同器官和骨髓生境中生长，本文研究还强调了癌症研究人员所面临的一个主要问题，即研究患者机体中非代表性的样本；比如，如果临床医生通过标准的抽血来收集患者的细胞，该样本将不包括能定位在骨髓“口袋”结构中的非循环白血病细胞；让研究人员担忧的时，由于这些癌细胞袋的分布并不均匀，而标准的骨髓活组织检查或许并不会准确诊断出患者的疾病。

当患者机体的细胞被移植到实验室小鼠从而进行临床前的癌症研究时，研究者似乎也面临着类似的挑战，仅有不到1%的患者细胞在小鼠机体中能生长和繁殖。如果从一只小鼠机体中收集患者的细胞，然后再移植到另一只小鼠机体中，那么问题就变得更加复杂了；这种名为“连续移植”的实践就是一种标准化的技术，其能促进患者细胞的小样本扩展到用于研究所需的大数量，而本文中，研究者发现，这种连续移植技术也有利于促进具有特定基因表达特征的癌细胞存活。

此外，与此前接受过任何疗法的相同患者机体衍生的细胞相比，来自复发患者机体的细胞似乎不太可能在移植到小鼠机体后发生存活；在大多数情况下，复发期的一个或两个白血病细胞的后代都会在移植的小鼠机体中占据主导地位；研究者Merchant说道，我们所开发的新系统暴露了白血病模型的明显局限性，这些模型目前被用来在潜在的疗法进入人类临床试验之前进行最后阶段的测试；而这些白血病模型并没有捕捉到单个患者机体中单个肿瘤细胞的全部多样性，更不用说在更广泛的受这种疾病影响的患者群体中了。

研究者还将小鼠暴露于标准白血病疗法治疗方案的不同变化之中，即短期强化化疗，随后进行长期的维持性治疗；结果发现，最终死于强化治疗的白血病细胞中有不同的基因表达特征，细胞会因维持治疗而停止生长，或只对组合性疗法产生反应；因此，在实际临床实践中，组合性疗法被证明是最患者最好的治疗方法了。研究者Lu说道，通过利用我们的实验系统，我们就能了解到单个白血病细胞的基因表达如何影响疾病的进展及对疗法的耐受性；相同的系统或能提供关于多种其它类型癌症相类似的见解，并能帮助识别和描述驱动疾病发生及诱发疗法耐受性的特殊细胞类型。

综上，本文研究结果表明，研究者所开发的综合性实验系统或能帮助分析疾病进展和疗法耐受性背后的肿瘤内部异质性发生的分子和细胞基础及相关机制。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Contreras-Trujillo， H.， Eerdeng， J.， Akre， S. et al. Deciphering intratumoral heterogeneity using integrated clonal tracking and single-cell transcriptome analyses. Nat Commun 12， 6522 (2021). doi：10.1038/s41467-021-26771-1

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