Nature子刊:肾细胞癌侵袭和转移能力的决定因素

转移是癌症相关死亡的主要原因。肿瘤浸润是转移性扩散的必要条件。然而，人们对入侵的决定因素知之甚少。作者利用肾癌的一个独特属性来解决这一问题。肾肿瘤侵入大血管形成肿瘤血栓(TT)，肿瘤血栓有时延伸到心脏。在过去的十年里，作者在德克萨斯大学西南肾癌项目前瞻性地招募了83名种族多样化的患者，他们因严重侵袭性肿瘤而接受手术切除。在这项研究中，作者进行了全面的组织学分析，整合了多区域基因组研究，生成了体内模型，并进行了功能研究，以确定肿瘤的侵袭和转移能力。

作者发现，入侵并不总是与最具侵略性的克隆有关。在直接早期基因的驱动下，入侵似乎是一种机会性状，由在地理空间上接近脉管系统的不同肿瘤基因组地位的亚克隆获得。作者发现并不是所有的侵袭性肿瘤都会转移，并确定转移能力的决定因素。与转移相关的TT的特征是高级别、mTOR激活和特定的免疫环境。此外，TT分级比整体肿瘤分级更能预测转移，这可能对临床实践有一定的指导意义。

转移是癌症相关死亡的主要原因。它是一个复杂的过程，包括肿瘤细胞侵袭，通过血管或淋巴管扩散，外渗和远处器官的定植。虽然入侵被认为是限速步骤，但其对转移过程的相对贡献知之甚少。在描述与侵袭相关的转移能力决定因素时，一个重要的限制是缺乏合适的生理相关实验系统和无法实时跟踪转移进展。体外系统很难再现转移过程的生理复杂性，而体内研究往往受到血管内毛细血管肿瘤扩展的显微镜性质的限制。必然简化的实验方法和实验室模型所施加的限制阻碍了描述侵袭和转移能力决定因素的进展。

上皮细胞到间充质细胞(EMT)的发育过程被癌细胞劫持，侵入并引发转移。癌细胞的侵袭并不局限于单个细胞，在组织病理学标本中可以观察到细胞集体迁移;然而，它对转移进展的贡献知之甚少。根据EMT转录因子的激活状态，侵袭性细胞存在多种不同的细胞状态，可分为混合EMT或部分EMT。

肾癌提供了一个独特的实验范式来解剖血管浸润和转移之间的联系。肾细胞癌(RCC)是最常见的肾脏肿瘤，主要侵犯大血管。在大约15%的肾细胞癌患者中观察到肿瘤扩展(即所谓的肿瘤血栓[TT])进入肾静脉。这些TT能够穿越很长的距离，有时到达心脏。这种定向过程提供了一个独特但尚未开发的机会来了解侵袭、迁移和转移之间的关系。

重要的是，TT侵袭的程度影响肿瘤的分期和预后。I级血栓侵入肾静脉及其分支(pT3a期);II级TT延伸至下腔静脉(IVC)向上至肝静脉(pT3b);III级TT近似膜片(也叫pT3b);IV级TT延伸至心脏(pT3c)。TT水平已被证明具有预后意义，pT3a、pT3b和pT3c的5年生存率分别为43%、37%和22%。

带有 TT 的 RCC 通常通过手术切除肾脏肿瘤和 TT。这有时需要体外循环和心脏搭桥将TT从心脏取出。值得注意的是，尽管RCC TT会严重侵犯体内最大静脉(下腔静脉)，有时还会广泛迁移到心脏，但并非所有的RCC TT都会导致转移。

总的来说，作者认为侵袭是一种机会性状，由在地理空间上接近脉管系统的具有不同肿瘤基因组地位的亚克隆获得。作者表明侵袭不一定由肿瘤中最具侵袭性的亚克隆驱动，侵袭性亚克隆（而不是最具侵袭性的）似乎是转移能力的主要决定因素。这些结果表明，基于 TT 特征最准确地确定 RCC 与 TT 的预后，这对临床实践具有意义。（生物谷 BIoon.com）

参考文献

Kangsan Kim et al. Determinants of renal cell carcinoma invasion and metastatic competence. Nat Commun 2021 Oct 4;12(1)：5760. doi： 10.1038/s41467-021-25918-4.

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