Cell：揭示胰腺癌的独特蛋白基因组学特征有望开发出早期诊断和治疗这种癌症的新方法

在一项大型国际合作的研究中，来自美国约翰霍普金斯大学等多个研究机构的研究人员在研究胰腺癌的多个方面之后，确定了有希望的胰腺癌治疗和早期诊断的新靶标。他们的研究结果可能为患有这种致命疾病的患者带来希望。相关研究结果发表在2021年9月16日的Cell期刊上，论文标题为“Proteogenomic characterization of pancreatic ductal adenocarcinoma”。

论文共同通讯作者、约翰霍普金斯大学医学院质谱核心设施主任、病理学教授Hui Zhang博士说，“就目前而言，胰腺癌患者的治疗选择非常少，这项研究产生的大量数据可能导致对抗这种疾病的新方法。”

论文共同作者、约翰霍普金斯大学医学院病理学教授Ralph Hruban博士解释说，尽管经过几十年的研究，诊断胰腺癌仍然是一项严峻的任务。由于它缺乏症状，而且缺乏可靠和有效的筛查和早期检测方法，绝大多数患者在晚期被诊断出来，在这时不可能进行手术，结果就是预后极差。Hruban说，这种癌症的五年总生存率不到10%，而转移性胰腺癌患者的中位生存期不到12个月。

Zhang补充说，尽管许多研究已经检查了胰腺瘤的基因，并确定了与这种疾病有关的几种突变，但这些突变不能用药物疗法加以靶向。此外，这些肿瘤并不引发免疫系统的明显反应，所以免疫疗法并不广泛有效。

为了寻找对抗胰腺癌的新方法，Zhang、Hruban、约翰霍普金斯大学医学院病理学教授Daniel W. Chan博士、博士后研究员Liwei Cao博士，以及来自约翰霍普金斯大学和全球其他机构的合作者从几个不同的角度对胰腺瘤进行了新的研究。他们将140个肿瘤样本与来自同一患者的67个正常邻近的胰腺组织样本，以及来自未患癌症的患者的9个胰腺组织样本进行了比较。这些作者研究了整个基因组、DNA编码序列、开启或关闭某些基因的DNA修饰、传递DNA信息的信使RNA（mRNA）分子，以及调节基因表达的微小RNA（microRNA）。他们分析了胰腺癌细胞中产生的蛋白质，包括对所产生的蛋白质的各种修饰，如添加可改变其功能的磷酸基团或糖分子。

这些作者证实，胰腺瘤更有可能在以前的研究中发现的几个基因中出现突变，包括KRAS、TP53、CDKN2A和SMAD4。此外，他们在胰腺癌细胞和正常细胞之间鉴定出222种蛋白质，它们的丰度至少增加了两倍；这些蛋白质中近5000个位点的磷酸化丰度模式增加；1700多个位点附着的碳水化合物（即糖基化修饰）增加了。

Zhang说，这些糖基化的蛋白质中有几种是胰腺癌细胞分泌出来的，这表明它们有可能在血液中被捕获以便早期诊断胰腺癌。此外，PAK1和PAK2---两种称为激酶的特定蛋白质，可将磷酸基团置于其他蛋白质上---在胰腺癌中出现调控失常，这可能为治疗这种疾病提供以前未被认识的靶标。有几种靶向PAK1的仍处于研究中的小分子抑制剂，为治疗胰腺瘤提供了潜在的途径。Zhang补充说，胰腺癌细胞和正常胰腺组织之间的其他蛋白质差异似乎是阻碍免疫系统攻击的路障，这表明可能有新的方法来改善对胰腺瘤的免疫反应。

Hruban补充说，在未来，这项研究中产生的大量数据可能帮助寻找新的方法来改善胰腺癌的检测和治疗。他说，“这项研究是解答可能带来胰腺癌治疗变革的研究问题的一个起点。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Liwei Cao et al.Proteogenomic characterization of pancreatic ductal adenocarcinoma. Cell， 2021， doi：10.1016/j.cell.2021.08.023.

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