Cancer Res: 肿瘤相关成纤维细胞激活TGF-β信号决定肺腺癌的组织学特征

侵袭性肺腺癌(LADC)在组织学上可分为细毛型、腺泡型、乳头状型、微乳头状型或实性型。大多数LADC肿瘤表现出这些组织学亚型中的几种，异质性与治疗耐药有关。作者在此报道，在免疫缺陷小鼠中，人LADC细胞形成具有不同组织学特征的肿瘤，MUC5AC表达固体型或细胞角蛋白7(CK7)表达的腺泡型肿瘤，取决于发育部位，并且肿瘤微环境可以诱导固体到腺泡的转变(SAT)。转化生长因子-β-Smad信号通路在腺泡型肿瘤和间质细胞中均被激活。腺泡型肿瘤诱导的永生化肿瘤相关成纤维细胞(CAF)与LADC细胞共培养3d。外源性转化生长因子-β1或活性形式的转化生长因子-β1过表达可使LADC细胞CK7表达增加，MUC5AC表达降低，下调Tgfb1mRNA可减弱其诱导作用。RNA测序分析表明，体内血管生成和中性粒细胞募集与SAT相关。数据表明，CAF介导的旁分泌转化生长因子-β信号诱导了肿瘤组织的重塑，并决定了LADC的组织学类型，从而促进了肿瘤的异质性。

肿瘤内的异质性是肺腺癌(LADC)的一个标志，它占所有肺癌的50%，尽管多模式治疗取得了进展，但预后仍然很差。根据世界卫生组织的最新分类，LADC可分为五种组织亚型：细毛型、乳头型、腺泡型、微乳头型和实质型。尽管LADC的组织学亚型与预后之间的关系已经被研究过，但组织病理学分析显示LADC组织的空间异质性，其中>80%到90%的此类肿瘤含有与五种组织亚型中的几种相对应的成分。这种肿瘤的异质性可能是导致治疗抵抗的主要因素。除了肺癌细胞的基因组多样性外，肿瘤细胞之间的功能和表型的异质性也可能是由非遗传因素引起的。然而，决定LADC单个组织亚型的分子机制仍不清楚。

肿瘤组织由癌细胞、间质细胞和各种细胞外成分如细胞外基质(Ecm)组成。肿瘤微环境--包括成纤维细胞、免疫细胞和内皮细胞--已被发现影响肿瘤的进展。特别是，癌症相关成纤维细胞(Caf)被认为在肺癌的发展中起着关键作用。CAFs通过合成和重塑细胞外基质以及产生生长因子来调节肿瘤微环境，从而影响肿瘤细胞的增殖、迁移、转移、代谢和干性。在结直肠癌中，CAF已被证明可以刺激肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，促进肿瘤进展，增加肿瘤内的异质性。此外，单细胞rna测序(rna-seq)分析显示CAF和CAF衍生的转化生长因子-β对胰腺导管腺癌的异质性有贡献。

转化生长因子-β是一种多功能细胞因子，可与丝氨酸-苏氨酸激酶受体结合，从而触发细胞内Smad蛋白效应物的磷酸化。磷酸化的smad转位到细胞核，在那里它们诱导各种基因的转录，这些基因调节细胞的反应，如生长停滞、凋亡、分化、运动、侵袭、上皮-间充质转化、细胞外基质的产生、纤维化、血管生成和免疫功能的调节。鉴于转化生长因子-β信号在癌症中的紊乱，它是一个有吸引力的治疗靶点。然而，转化生长因子-β的生物学作用是复杂的，既包括促肿瘤作用，也包括抑制肿瘤作用，因此抑制转化生长因子-β信号转导并不总是有效的。因此，重要的是要确定肿瘤组织中哪些细胞释放，哪些细胞对转化生长因子-β有反应，以及哪些肿瘤亚型依赖转化生长因子-β信号。更好地了解转化生长因子-β信号在LADC的肿瘤和间质细胞中的作用，将有助于针对癌症患者转化生长因子-β信号通路的治疗的发展。

作者通过将A549人LADC细胞移植到免疫缺陷小鼠体内，以及CAF与A549、CALU-3人LADC细胞或NCIH292人肺粘液表皮样癌细胞三维(3D)共培养，研究了环境因素在LADC肿瘤异质性中的作用。研究发现，人肺癌细胞在小鼠体内形成的肿瘤具有不同的组织学特征，且依赖于CAFs的转化生长因子-β信号促进了注射的肿瘤细胞的组织学特征从实体型向腺泡型的转变。这种从固体到腺泡的转变包括细胞形态和基因表达的变化以及转化生长因子β信号的变化。因此，转化生长因子-β信号通路在腺泡型肿瘤中高度激活，抑制该信号通路可抑制腺泡细胞肿瘤的形成。该数据提示，依赖于CAFs的TGF-β信号诱导LADC细胞SAT，这种转变可能有助于LADC组织的组织学异质性。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Ryo Sato et al. TGF-β signaling activated by cancer-associated fibroblasts determines the histological signature of lung adenocarcinoma. Cancer Res. 2021 Jul 21;canres.3941.2020.

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