MIR-133b靶向NCAPH促进非小细胞肺癌β-catenin降解和减少肿瘤干细胞维持

非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer， NSCLC)是最常见的肺癌之一，具有多种病理特征。肿瘤干细胞(CSCs)在肿瘤转移和耐药中起重要作用，但其潜在的临床意义和分子机制尚不清楚。此外，许多研究结果也表明，miRNAs在肿瘤进展过程中的CSCs中发挥着关键作用。本课题组最近发现NCAPH作为众多泛癌症生物标志物之一，它是染色体组织中凝聚I复合物的非smc调节成分之一。然而，NCAPH如何在NSCLC中增加，以及NCAPH促进癌症进展的潜在机制，目前尚不清楚。

在本研究中，作者发现NCAPH在NSCLC中高表达，其高表达随着TNM分期的增加而逐渐诱导，并与总体生存率下降有关。此外，还鉴定了NCAPH基因在非小细胞肺癌中的突变模式。此外，作者发现NCAPH基因敲除抑制了细胞的增殖，这可以通过NCAPH的过度表达来挽救。作者还通过BrdU掺入实验检测了DNA合成，发现NCAPH敲除后，BrdU阳性细胞群和对G0/G1细胞周期过渡重要的细胞周期调节因子显著减少。

为了弄清楚NCAPH下调是否诱导细胞周期阻滞导致细胞凋亡，从而使化疗药物顺铂(顺-二胺二氯铂，DDP)致敏，收集有指示的细胞进行annexin V染色，然后进行流式细胞术分析，在NCAPH敲低组中，无论DDP治疗还是未治疗，凋亡细胞的比例都更高。还检测了肿瘤细胞的迁移能力，这种能力在NCAPH基因敲除后被显著抑制。

为了揭示NSCLC中NCAPH是如何增加的，作者应用TargetScanHuman预测直接靶向NCAPH的潜在microrna，已经鉴定出多个候选microrna。缩小的确切功能microrna，作者对候选人在NSCLC microrna的表达水平使用web源数据集，三个microrna包括mir - 133 b， mir - 140，和mir - 338引起了作者的注意，因为他们是消极与NCAPH表达和临床结果，并在非小细胞肺癌也明显减少。然而，只有miR-133b过表达显著抑制NCAPH的表达和肿瘤细胞的增殖。miR-133b在NCAPH mRNA中的直接3 - utr结合位点被鉴定，miR-133b模拟物过表达抑制了野生型而非突变型NCAPH 3 - utr的荧光素酶活性。同样，miR-133b模拟物抑制肿瘤细胞的增殖、细胞存活、集落形成和迁移能力，而miR-133b抑制剂则促进肿瘤细胞的增殖、细胞存活、集落形成和迁移能力，而NCAPH过表达则逆转了miR-133b抑制剂的作用。

越来越多的证据表明，人类凝集素功能障碍导致人类癌症是由于染色体不稳定所致。在NSCLC中，miR-133b抑制细胞生长迁移和侵袭，与之前的发现一致，作者证明了miR-133b下游靶点NCAPH可以与Akt1竞争，形成与β-catenin的复合物。这反过来又抑制了β-catenin磷酸化和泛素介导的蛋白质降解，导致Wnt信号被激活，并为NSCLC中的癌症干细胞提供了更可行的生态位。综上所述，这是首次研究miR-133b/ncaph轴在肺癌干细胞和非小细胞肺癌进展中的功能作用，为未来的非小细胞肺癌提供潜在的诊断和治疗生物标志物。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Qiuxia Xiong et al. miR-133b targets NCAPH to promote β-catenin degradation and reduce cancer stem cell maintenance in non-small cell lung cancer. Signal Transduct Target Ther. 2021 Jul 7;6(1)：252

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