cience：为什么有点人总是狂吃不胖？可能是因为这些基因！

根据世界卫生组织，2014 年全世界就有 39% 的女性和 38% 的男性（18 岁及以上）超重，并且 15% 的女性及 11% 的男性肥胖。这意味着，在 2014 年全世界就有近 20 亿名成年人超重，其中一半以上，也就是十亿成年人肥胖。

肥胖与许多人类疾病有关，包括糖尿病、癌症和心脏病。因此，人们对了解基因如何使个人易患肥胖症或保护个人免受肥胖症的影响有很大兴趣。Akbari等人对来自英国、美国和墨西哥的60多万个外显子进行了测序，发现了16个罕见的编码变体。

一些与体重指数（BMI）相关的等位基因是大脑表达的G蛋白偶联受体。一个变异等位基因在墨西哥人群中发现的频率很低，并与较低的BMI有关。在小鼠中删除该基因会导致抵抗体重增加，这表明该基因为预防或治疗肥胖症提供了一个研究途径。下面就让我们来看看吧！

身体肥胖具有高度的遗传性，人类的基因研究可以带来生物学和治疗学上的启示。美国在生元医药公司（Regeneron Pharmaceuticals Inc）牵头开展了大样本全外显子组测序，该研究是对迄今用于肥胖症遗传学的方法的补充，并有可能发现具有巨大表型影响的罕见蛋白质编码变异。

研究人员对来自英国、美国和墨西哥的645，626人的外显子进行了测序，并估计了罕见编码变体与身体质量指数（BMI）的关联。BMI是临床实践中用来定义肥胖的整体脂肪的衡量标准。用常见等位基因的精细图谱、多基因评分分析以及体外和体内建模工作来补充外显子测序。

结果共确定了16个基因，这些基因的罕见非同义变体的负担与BMI有全外显子的统计学意义，包括五个大脑表达的G蛋白偶联受体（CALCR、MC4R、GIPR、GPR151和GPR75）的关联。同时还观察到在下丘脑高度表达的基因比例过高，后者是能量平衡的神经内分泌调节的关键中心。

其中，在大约4/1万名测序者中发现了GPR75基因——携带这个基因的杂合子，就与体重比一般人轻5.3公斤，肥胖风险低54%有关，BMI降低1.8kg/m2有关。

进一步在小鼠中敲除Gpr75，可导致其在高脂肪饮食模型中抵抗体重增加，这与等位基因剂量有关（与野生型相比，杂合Gpr75-/+小鼠和敲除Gpr75-/-小鼠的体重增加分别降低25%和44%），并伴有血糖控制和胰岛素敏感性的改善。

此外，CALCR基因突变与较高的BMI和肥胖风险有关。在瘦素-黑皮素途径的单基因肥胖基因中，LEP、POMC、PCSK1和MC4R（但不是LEPR）的杂合突变与较高的BMI有关。UBR2、ANO4和PCSK1中罕见的杂合子携带者的肥胖几率高出2倍以上有关，与MC4R中预测的非同义变体相似，后者被认为是单基因肥胖的最常见原因。

综上，这些结果表明，抑制GPR75可能是一种治疗肥胖症的策略。

参考文献：

Sequencing of 640，000 exomes identifies GPR75 variants associated with protection from obesity. Science  02 Jul 2021：Vol. 373， Issue 6550， eabf8683. doi： 10.1126/science.abf8683

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