警惕药物性肝损伤！「亚太肝脏研究协会」发布最新共识指南

药物性肝损伤（DILI）是重要的药源性疾病之一，也是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，其发生率呈上升趋势。

近期，亚太肝脏研究协会（APASL）发布DILI的共识指南，主要关注特异性DILI。建议的力度反映了潜在证据的质量，根据等级制度，这些证据被分为三个级别之一：高（A）、中（B）或低（C）。GRADE系统提供两种推荐等级：强（1）和弱（2）。

推荐意见如下：

一、DILI的危险因素

1、年龄可能是年长者胆汁淤积型DILI发病率较高的危险因素（B级证据，回顾性队列研究）。

2、女性通常被认为是DILI发展的一个危险因素（C级证据，病例研究）。

3、女性和年轻患者的肝细胞型DILI更易进展为急性肝衰竭和较高肝移植率（B级证据，回顾性队列研究）。

4、种族（包括人类白细胞抗原和非人类白细胞抗原多态性）是DILI发展的一个重要风险因素（A级证据，大型多种族队列研究）。

5、对乙酰氨基酚、异烟肼、氟烷和甲氨蝶呤导致的DILI，长期饮酒可能是一个重要风险因素（C级证据，病例系列研究）。

6、妊娠作为DILI发展增加的风险因素，与目前的证据水平（证据水平C，病例系列研究）是有争议的。

7、特定的药物，如他莫昔芬和甲氨蝶呤，先前存在的代谢综合征和肥胖增加了DILI的风险（A级证据）。

8、潜在的肝病增加了DILI发展的风险，同时增加了不良结局和死亡率的风险（A级证据）。

二、诊断和因果关系评估：6条建议

建议1：应全面评估疑似药物性肝损伤患者，包括获取完整的药物摄入史，根据血清生化试验评估肝损伤模式，排除其他原因所致肝病。了解潜在的与药物相关的对肝脏的不良影响以及对DILI的高度认识将提高病史采集的准确性（证据等级：A推荐等级；1：强)。

建议2：基于第一次生化结果的基线血清谷丙转氨酶和碱性磷酸酶比率的三种DILI模式有助于将DILI分类为肝细胞损伤、胆汁淤积性损伤或混合损伤型。R值是一个标准可靠的工具，将DILI生化损伤和病理损伤模式相关联（证据等级：B建议等级；1：强推荐）。

建议3：药物诱导的自身免疫性肝炎并不罕见，需要进行全面的调查，包括AIH组的简化评分系统、血清学检测和肝脏活检（证据等级：A推荐等级；1：强推荐）。

建议4：药物相关性脂肪肝是一种不常见的疾病，可能由特定药物引起，尤其是激素类药物。这些药物应被视为脂肪肝的危险因素；应进行适当的调查以排除肝病的其他可能原因（证据等级：B建议等级；1：强推荐）。

建议5：在监测DILI患者的过程中，血清白蛋白、INR、胆红素、谷丙转氨酶水平测量和评估应作为评估肝损伤严重程度的标准工具（证据等级：C推荐等级；1：强推荐）。

建议6：应在所有疑似诊断为DILI的患者中进行抗HAV抗体、HBsAb、抗HCV-Ab、HEV-Ab抗体以及抗核抗体、抗平滑肌抗体和血清抗体水平的检测。当他们患有肝细胞或混合型肝损伤时，这一点尤为重要（证据等级：B建议等级；1：强推荐）。

三、影像学

对所有疑似DILI的患者，应常规进行腹部超声检查。如果有临床指征，可考虑进行计算机断层扫描、核磁共振成像、磁共振胰胆管成像和正电子发射断层扫描（证据等级：B建议等级；1：强推荐）。

四、肝活检：2条建议

建议1：只有在需要排除诊断的情况下，才考虑肝脏活检（证据等级：B级，建议等级：不推荐）。

建议2：当患者停用可疑药物或中草药后无反应时，可考虑进行肝活检（证据等级：B级，建议等级：不推荐）。

五、因果关系评估方法和量表

RUCAM/CIOMS量表是首选的因果关系评估方法，用于指导对疑似DILI患者进行系统、客观的评估（证据等级：C级，从2b级研究推断，具有良好参考标准的探索性队列研究）。

六、基因检测

人类白细胞抗原基因分型应在选定的临床场景中使用，在这些场景中，基因检测有助于患者的准确诊断和管理（证据质量：A，推荐力度：弱）。

七、新的生物标志物

验证新的生物标志物，以便早期检测和评估特质性DILI的预后。（证据等级：C，强烈推荐）。

八、预后和自然史：7条建议

1、DILI的早期诊断、及时停药和避免重复使用违规药物非常重要。

2、来氟米特诱导的DILI中推荐使用消胆胺，以加速消除药物影响（证据质量：B，推荐力度：弱）。

3、左旋肉碱是丙戊酸诱导的肝毒性和/或丙戊酸诱导的高氨血症的解毒剂（证据质量：B，推荐力度：弱）。

4、去乙酰半胱氨酸（NAC）是对乙酰氨基酚引起的肝毒性的解毒剂（证据质量：A，推荐力度：强）。

泼尼松龙与NAC一起使用可改善氟吡汀诱导的DILI的肝脏生化和功能（证据质量：B，推荐力度1：强）。

5、熊去氧胆酸（UDCA）可能改善胆汁淤积症患者的肝酶，然而，尚不确定它是否有助于改善肝损伤（证据质量：C，推荐力度：弱）。

6、除上述情况外，没有足够的证据推荐消胆胺、肉碱、NAC和UDCA用于DILI（证据质量：C，推荐力度：弱）。

7、DILI-ALF急需考虑肝移植（证据质量：B，推荐力度：弱)。成人DILI-ALF患者建议静脉注射NAC（证据质量：A，推荐力度：强）。

8、大容量血浆置换可能是DILI-ALF的一种选择，特别是当肝移植不可行或不可及时。

九、DILI预防

声明：在长期服用潜在肝毒性药物（如异烟肼/联合抗结核药物）的情况下，建议进行肝功能监测，出现转氨酶显著升高和/或黄疸、恶心、腹痛等症状（A级证据）的情况下，应考虑停用该药物。

十、类别效应和交叉反应性

声明：在未出现DILI的患者选择替代治疗时，理解类别效应和交叉反应性非常重要（A级证据）。

十一、传统中医/中草药诱导的肝损伤：8条建议

1、对传统中医/中草药诱导的肝损伤进行诊断时，详细了解病史并获得传统中药/中草药诱导的肝损伤使用信息非常重要（证据C，建议等级1）。

2、传统中医/中草药诱导DILI的诊断策略主要是排除其他可能的病因，与常规药物引起的肝损伤相同（证据C，建议等级1）。

3、疑似传统中医/中草药诱导DILI的患者应立即停用可疑产品。监测是必要的，直到肝损伤恢复（1C）。在中国，异甘草酸镁是一种经中国药品监督管理局批准用于治疗急性肝细胞损伤的有效药物。

在缺乏公立部门、行业合作调查和药物警戒的情况下，一般人群和患者人群中联合草药的流行率和联合中药相关DILI的发生率仍然未知（证据等级B）。

4、RUCAM系统、客观的临床和研究评估，要求报告DILI的最少要素，并可用于评估疑似联合中药（allied herbal medications，AHM）相关肝损伤患者之间的因果关系（证据B，建议2）。

5、与AHM相关的DILI呈现出不同的症状和体征。无论是新发还是存在潜在的慢性肝病，患者可能完全无症状，或者表现为急性和慢性肝炎、自身免疫性肝炎、胆汁淤积性肝炎、肉芽肿性肝炎或窦道阻塞综合征的相似症状（证据B）。

6、与AHM相关的药物性肝损害是一种排除诊断，通过时间关联和因果关系得到加强，即使很难确定导致肝损伤的实际药物或成分或其相互作用，尤其是多种草药组合或多聚体制剂。（证据B，建议等级2）

7、AHM-DILI的诊断不需要肝脏活组织检查，但只要有可能就建议进行，同时检索和分析草药制剂，以排除相互竞争的原因，确定潜在的慢性化，并进行预测。草药制剂的检索和分析是理想的。（证据B，建议等级2）

8、与AHM相关的DILI的管理始于相关药物的停用，提供支持性和针对性的对症治疗，识别预测不良预后的临床因素，重要的是早期识别需要肝移植的ALF或ACLF患者。（证据C，建议等级1）

十二、慢性肝病、非酒精性脂肪性肝病

合并DILI：7条建议

1、开始抗病毒之前，应对所有患者进行基线乙肝表面抗原、抗丙肝病毒和肝脏生化检查以及腹部超声检查（证据等级B，建议等级1）。

2、除非出现症状，否则不建议在治疗过程中对无肝动脉栓塞风险因素的患者进行常规肝生化监测（证据等级A，建议等级1）。

3、对于有危险因素的患者，前8周每2周监测一次肝脏生化检查。此后，可进行每月一次的肝脏生化检测，直至治疗结束，尤其是对有发生药物性肝炎危险因素的个体（证据等级B，建议等级2）。

4、必须密切监测抗结核治疗，从治疗开始时就认真关注临床症状和肝脏生化检测评估，并在此后定期监测，直至治疗结束。大多数肝毒性发生在开始治疗的前2个月（证据等级A，建议等级1）。

5、一些药物，如阿米诺酮、甲氨蝶呤和他莫昔芬，有可能产生脂肪肝和慢性肝病（证据等级B，建议等级1）。

6、越来越多的人认识到慢性肝病患者易发生药物诱导的肝损伤（证据等级B；建议等级2）。

7、潜在肝病患者的死亡风险增加（证据等级B，建议等级1）。

参考文献：

[1]Devarbhavi H，Aithal G，Treeprasertsuk S，et al.Drug-induced liver injury：Asia Pacific Association of Study of Liver consensus guidelines[J].Hepatol Int.2021 Feb 27.

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