别错过！柳叶刀2020年卒中领域大事件盘点

别犯第二次错，强化他汀和双重抗血小板治疗能否避免卒中发生？治疗进展不少，单独血管内血栓切除术和神经保护剂Nerinetide究竟效果如何？Lancet Neurology带你一起带你回顾2020年卒中进展！

2020年大家过得不容易，但COVID-19的大流行并没有阻挡神经病学前进的脚步。最近来自雅典大学的Georgios Tsivgoulis教授和来自加拿大麦克马斯特大学的Aristeidis H Katsanos教授就联袂撰文，回顾了卒中领域在过去的一年中的成就，评论文章发表在了Lancet Neurology上[1]。

两位教授指出，去年这一领域主要进展集中在卒中二级预防和治疗选择。文中讨论了强化他汀治疗和双重抗血小板治疗能否避免卒中再次发生以及单独血管内血栓切除术和神经保护剂Nerinetide的治疗效果问题。针对这四个问题，两位教授不仅分别选取了今年最具有代表性的研究进行了阐述，同时也对这些临床问题的研究背景和未来给出了精彩见解。

现在，就让我们一个一个问题看过来！

1 别再卒中！强化他汀治疗血脂降到多低？

■ 背景提要：

卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）存在再次卒中、发生冠心病以及其他心血管事件的风险，他汀类药物被认为可以降低冠心病患者和心血管风险增加患者的卒中风险。

而2006年的SPARCL研究进一步证明了强化他汀治疗能降低预防卒中或TIA患者的再次卒中风险，降幅为16%（HR 0.84，95%CI 0.71-0.99），同时重大心血管事件的风险也降低了20%（HR 0.80，95%CI 0.69-0.92）[2]。

不过，这项研究只是解决了“要吃药”的问题，并没有解决“吃到啥程度”的问题。在SPARCL研究确立他汀重要性的近15年后，终于出现了Treat Stroke to Target试验[3]，探讨这些患者吃他汀究竟要吃到胆固醇多低了。

■ 研究回顾：

Treat Stroke to Target研究，顾名思义就是要找到动脉粥样硬化缺血性卒中或TIA患者在发病后要通过他汀将低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）降到多少。

这项平行单盲随机试验研究在法国和韩国的77个中心纳入了2860名缺血性卒中后3个月内或TIA后15天内的患者，分别制定了通过他汀和/或依折麦布将LDL-c降到1.8mmol/L或2.3-2.8mmol/L的目标，分析了不同降脂目标对于综合重大心血管事件风险的影响，包括缺血性卒中、心肌梗死、紧急冠状动脉或颈动脉血运重建或心血管死亡。

在中位随访3.5年之后发现，低目标组成功把LDL-c降到了1.7mmol/L的水平，高目标组也把LDL-c控制在了2.5mmol/L的水平。低目标组中有8.5%的患者不幸发生了重大心血管事件，而高目标组的比例更高，达到了10.9%。

分析显示，如果能把LCL-c控制在1.8mmol/L以下，那么患者后续出现更多重大心血管事件的风险就能降低22%（HR 0.78，95%CI 0.61-0.98）。同时，较为严苛的降脂目标与颅内出血和新诊断的糖尿病风险无关。

研究意义：

卒中2020年度点评强调[1]，这项研究中有超过65%的重大心血管事件是缺血性卒中或原因未明的卒中，提示这一人群的再次卒中风险的确有所升高，降脂治疗是预防再次发生动脉粥样硬化卒中的重要手段。

不过，这并没有为卒中后他汀治疗的研究画上句号。当时一同发表的评论文章就指出[4]，他汀和卒中之间的关系复杂——他汀治疗的最有效剂量是多少？胆固醇中的哪个成分最重要？我们应该以胆固醇降幅百分比，还是特定水平为降脂目标？LDL-c是否就是减脂减少卒中唯一、最佳的监测目标？这一系列的问题其实还等着更多的研究去解答……

2 双管齐下？双重抗血小板前先用好单药！

■ 背景提要：

中国的CHANCE研究[5]和美国的POINT研究[6]均认为轻度急性缺血性卒中或TIA后使用阿司匹林+氯吡格雷双重抗血小板治疗优于阿司匹林单药治疗，更好地预防发病后90天内的缺血事件风险[7]。

不过，氯吡格雷起效需要经过肝脏的转化，这一过程在多达60%的亚洲人中可能无法充分实现。因此，无需活化的替格瑞洛就成为了人们新的关注点，阿司匹林+替格瑞洛一起用是不是一样能比阿司匹林单枪匹马更优秀？2020年发表的THALES试验[8]试图回答这一问题。

■ 研究回顾：

这项随机安慰剂对照双盲THALES试验在全球28个国家的414个中心纳入了超过1.1万名轻中度急性非心源性栓塞缺血性卒中患者或未接受溶栓或血栓切除术的TIA患者。卒中患者的美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）得分不超过5分，这一量表的得分越高意味着卒中病情越严重。患者分别接受了阿司匹林+替格瑞洛或阿司匹林单药治疗，分析不同治疗对于30天内卒中或死亡风险的影响，同时也关注了严重出血事件的风险。

结果发现，阿司匹林+替格瑞洛组的患者中有5.5%在30天内出现了卒中或不幸死亡，而阿司匹林单药组的情况更是令人堪忧，比例达到了6.6%。

分析显示，阿司匹林+替格瑞洛的组合可以降低17%的30天内卒中或死亡风险（HR 0.83，95%CI 0.71-0.96）。

同时，双重抗血小板治疗的确能降低发生缺血新性卒中的风险（HR 0.79，95%CI 0.68-0.93），但对患者的失能风险似乎没有影响（HR 0.98，95%CI 0.89-1.07）。

另外值得注意的是出血事件风险，两组患者中分别有28人和7人发生了严重的出血事件。虽然相对于上万人的研究规模而言出血事件的比例有限，但阿司匹林+替格瑞洛组的出血风险的确比阿司匹林单药组更高（HR 3.99，95%CI 1.74-9.14）。

研究意义：

卒中2020年度点评指出[1]，虽然THALES试验再次验证了短期双重抗血小板治疗对于预防卒中的作用，但研究并不能说明氯吡格雷和替格瑞洛之间的优劣，使用替格瑞洛替代氯吡格雷治疗是否能带来额外的好处还不确定。

当时一同发表的评论文章指出[9]，往往只有TIA后发生卒中的复合风险评分≥6分的高危TIA患者接受双抗血小板治疗获益才比较明显，而对于低危患者出血风险则有可能超过获益。

由于临床治疗中往往是低危TIA患者占大多数，因此不能将研究的结果过度外推。实际上，有太多没有阿司匹林禁忌证的TIA患者在发病后甚至没有接受过阿司匹林治疗，而这一治疗大幅降低早期复发性卒中的风险和严重程度。

3 单刀赴会！只做机械血栓切除术能行吗？

■ 背景提要：

机械血栓切除术（MT）治疗急性缺血性卒中患者可以改善期临床预后，静脉溶栓治疗（IVT）近段颅内血栓可能会引发不良反应。因此，人们开始怀疑有大血管闭塞的急性缺血性卒中患者是否必须要在IVT之后再开展MT，是否可以直接就上手就MT一下把血栓给取了？可是，现有研究并没有给人们准确的答案，荟萃分析[10]的结果也只是认为IVT+MT的组合似乎更能带来临床功能的改善，但是否安全却不一定。直到DIRECT-MT试验[11]的出现，人们才逐渐看到了解答的可能。

■ 研究回顾：

这项来自中国的DIRECT-MT试验首次假设单独的MT并不劣于IVT+MT，试图评估血管内血栓切除术前给予静脉阿替普酶溶栓的有效性和安全性。研究在中国的41个中心纳入了656名急性缺血性卒中患者，分别随机接受直接的血管内血栓切除术或在给予静脉阿替普酶溶栓后再接受血管内血栓切除术，分析了两组90天时的改良Rankin量表得分，以评估患者的临床预后。

结果显示，急性缺血性卒中患者如果两种治疗均可接受，那么卒中发作后4.5小时内行单独的血管内血栓切除术并不逊于静脉注射阿替普酶后再接受血管内血栓切除术，两组患者90天时的改良Rankin量表得分并没有显著的差别（OR 1.07，95%CI 0.81-1.40）。不过，联合治疗组的血管内血栓切除术前成功再灌注率更高（2.4％vs 7.0％；OR 0.33，95%CI 0.14-0.74），但总体的再灌注率并没有更高（79.4%vs 84.5%；OR 0.70，95%CI 0.47-1.06）。

在治疗安全性上，单独治疗组和联合治疗组的死亡率分别为17.7%和18.8%，两组并没有显著的差异（RR 0.94，95%CI 0.68-1.30）。其他安全性指标在两组之间也没有明显的不同，包括无症状的颅内出血、有症状的颅内出血以及5-7天内其他脑区的新发缺血性卒中。

研究意义：

虽然研究人员总结认为大血管闭塞导致急性缺血性卒中的中国患者接受单独的血管内血栓切除术并不逊色于阿替普酶治疗后再接受切除术，但卒中2020年度点评[1]，还是指出了这项研究的几个问题，比如，非劣效性检验的置信度较宽、两组未接受血管内血栓切除术患者比例差异较大、未接受完全剂量阿替普酶治疗的患者较多以及中国不报销阿替普酶对研究造成的影响等。

幸好，这些问题或许能由目前正在进行的研究来回答[12]。当时一同发表的评论文章也指出[13]，日本的类似试验[14]就未能证明不采用阿替普酶预处理的情况下单独进行取栓术不劣于阿替普酶治疗后再接受取栓术。因此，在没有更多数据之前，仍然应当遵循当前的治疗指南，即建议所有符合指征的患者在取栓术前接受阿替普酶治疗。

4 保护神经？Nerinetide上临床希望尚存！

■ 背景提要：

血管内血栓切除术可以显著改善急性缺血性卒中患者的功能预后，但仍然有不少患者不能挨过这一关，落下严重失能甚至死亡的后果。Nerinetide可干扰突触后密度蛋白95，在临床前缺血性脑卒中模型中显示出保护神经的作用。

在小鼠、大鼠、灵长类动物前赴后继的经历过临床前研究之后，今年的ESCAPE-NA1试验[15]终于在人体中评估了Nerinetide的效果，试图分析在能快速再灌注以及静脉使用阿替普酶的治疗环境下，加用Nerinetide能否改善大血管闭塞的可挽救性脑缺血性卒中患者血管内血栓切除术的预后。

■ 研究回顾：

这项多中心双盲随机安慰剂对照ESCAPE-NA1试验在全球8个国家/地区的48个中心纳入了1105名大血管闭塞导致的急性缺血性卒中患者。这些尚在12小时治疗窗口内的患者均接受了血管内血栓切除术，但术前或术中的静脉阿替普酶溶栓治疗则由当地指南所决定。

在此基础之上，患者随机接受了Nerinetide或安慰剂治疗，分析了Nerinetide治疗对于患者90天时的改良Rankin量表得分的影响。

研究比较了两组患者90天时的改良Rankin量表得分在0-2分的比例，得分0-2分意味着患者处于完全无症状到轻度残疾，但不需要帮助能照料自己的日常事务的状态。结果显示，两组处于这一状态的患者比例分别为61.4%和59.2%，Nerinetide治疗并没有显著改善患者的临床预后（RR 1.04，95%CI 0.96-1.14）。

两组间的次要结果也相似，包括神经功能残疾、日常生活活动中的功能独立性、改良Rankin量表得分在0-1分的比例和死亡率。两组的严重不良事件发生率没有显著差异，由此药物的安全性得到了保证。

难道费了这么大功夫搞的新药一点用都没有？根据患者是否接受阿替普酶治疗的亚组分析发现，在未接受阿替普酶治疗的患者中，Nerinetide组患者的临床预后有了明显改善（RR 1.18，95%CI 1.01-1.38）；而在接受了阿替普酶治疗的患者中，是否使用Nerinetide则对临床预后影响不大（RR 0.97，95%CI 0.87-1.08）。

此外，接受血管内血栓切除术的患者中，Nerinetide组患者的梗死提及相对较小，看来Nerinetide还是能有一点用的！

研究意义：

研究人员认为，Nerinetide总体上不能提高卒中患者血管内血栓切除术后获得良好临床疗效的患者比例。不过，研究也没有把Nerinetide一棍子打死，而是认为阿替普酶可能会与Nerinetide产生相互作用，导致其神经保护作用消失殆尽，因此接受了阿替普酶治疗的患者可能并不适合使用Nerinetide。

不过，Nerinetide显然可以改善没有使用过阿替普酶治疗患者的临床预后。卒中2020年度点评[1]也指出，目前正在进行的ESCAPE-NEXT试验[16]正是针对此类患者。除了选择患者，研究人员依然对Nerinetide的改良抱有希望，如果能通过改变其分子构型的手段实现Nerinetide与阿替普酶的共同使用，那么这一全新的药物还是有光明的未来。

当时一同发表的评论文章[17]也鼓励人们继续积极参与急性卒中的细胞保护疗法的临床试验，希望这些研究的结果最终能造福所有人。

中国人民解放军北部战区总医院

陈会生教授点评

最近Lancet Neurology总结了2020年度卒中研究领域的最新研究进展，为临床医生的治疗带来不小的启迪！

作为缺血性卒中二级预防的他汀地位毋容置疑，但是临床实际使用他汀却时感困惑。最常问的一个问题就是LDL-C已经达标或者明显低于目标值是否继续服用他汀？发表于NEJM的Treat Stroke to Target研究给大家了一个更加清晰的答案，那就是在临床上基于现有的证据应该继续服用他汀。

经历了SOCRATES的惨败后，THALES研究再次为小卒中和高危TIA患者的双抗治疗添加了证据，但是就临床实践而言，阿司匹林联合氯吡格雷仍然是主角，因为并无证据表明替格瑞洛联合阿司匹林优于氯吡格雷联合阿司匹林。DIRECT-MT研究虽然证实了直接取栓不劣于桥接取栓，但是就临床实践而言，静脉溶栓后的血管内治疗仍是主要治疗策略，这里的关键是发病到获得开通的时间。未来哪些患者更适合直接取栓值得探讨！

既往的动物研究已经证明了1300多种神经保护剂的神经保护作用，然而转化的临床研究的50余种药物均为证实其临床的获益。ESCAP-NA1研究为缺血性卒中的神经保护点燃了希望。与再通相结合的神经保护策略是未来的方向。

参考资料：

[1]Tsivgoulis G,Katsanos AH.Important advances in stroke research in 2020.Lancet Neurol.2021;20(1):2-3.doi:10.1016/S1474-4422(20)30431-2.

[2]Amarenco P,Bogousslavsky J,Callahan A 3rd,Goldstein LB,Hennerici M,Rudolph AE,et al;Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels(SPARCL)Investigators.High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack.N Engl J Med.2006 Aug 10;355(6):549-59.doi:10.1056/NEJMoa061894.

[3]Amarenco P,Kim JS,Labreuche J,Charles H,Abtan J,Béjot Y,et al;Treat Stroke to Target Investigators.A Comparison of Two LDL Cholesterol Targets after Ischemic Stroke.N Engl J Med.2020 Jan 2;382(1):9.doi:10.1056/NEJMoa1910355.

[4]Wechsler LR.Statins and Stroke-It's Complicated.N Engl J Med.2020 Jan 2;382(1):81-82.doi:10.1056/NEJMe1914757.

[5]Wang Y,Wang Y,Zhao X,Liu L,Wang D,Wang C,et al;CHANCE Investigators.Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack.N Engl J Med.2013 Jul 4;369(1):11-9.doi:10.1056/NEJMoa1215340.

[6]Johnston SC,Easton JD,Farrant M,Barsan W,Conwit RA,Elm JJ,et al;Clinical Research Collaboration,Neurological Emergencies Treatment Trials Network,and the POINT Investigators.Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA.N Engl J Med.2018 Jul 19;379(3):215-225.doi:10.1056/NEJMoa1800410.

[7]Katsanos AH,Hart RG.New Horizons in Pharmacologic Therapy for Secondary Stroke Prevention.JAMA Neurol.2020 Jul 27.doi:10.1001/jamaneurol.2020.2494.

[8]Johnston SC,Amarenco P,Denison H,Evans SR,Himmelmann A,James S,et al;THALES Investigators.Ticagrelor and Aspirin or Aspirin Alone in Acute Ischemic Stroke or TIA.N Engl J Med.2020 Jul 16;383(3):207-217.doi:10.1056/NEJMoa1916870.

[9]Rothwell PM.Antiplatelet Treatment to Prevent Early Recurrent Stroke.N Engl J Med.2020 Jul 16;383(3):276-278.doi:10.1056/NEJMe2018927.PMID:32668118.

[10]Katsanos AH,Malhotra K,Goyal N,Arthur A,Schellinger PD,K?hrmann M,et al.Intravenous thrombolysis prior to mechanical thrombectomy in large vessel occlusions.Ann Neurol.2019 Sep;86(3):395-406.doi:10.1002/ana.25544.

[11]Yang P,Zhang Y,Zhang L,Zhang Y,Treurniet KM,Chen W,et al;DIRECT-MT Investigators.Endovascular Thrombectomy with or without Intravenous Alteplase in Acute Stroke.N Engl J Med.2020 May 21;382(21):1981-1993.doi:10.1056/NEJMoa2001123.

[12]Nogueira RG,Tsivgoulis G.Large Vessel Occlusion Strokes After the DIRECT-MT and SKIP Trials:Is the Alteplase Syringe Half Empty or Half Full?Stroke.2020 Oct;51(10):3182-3186.doi:10.1161/STROKEAHA.120.030796.

[13]Albers GW.Thrombolysis before Thrombectomy-To Be or DIRECT-MT?N Engl J Med.2020 May 21;382(21):2045-2046.doi:10.1056/NEJMe2004550.

[14]Non-inferiority for direct mechanical thrombectomy“could not be proven.”NeuroNews.February 24,2020.Avaliable via https://neuronewsinternational.com/thrombectomy-without-iv-thrombolysis on 2020-12-21.

[15]Hill MD,Goyal M,Menon BK,Nogueira RG,McTaggart RA,Demchuk AM,et al;ESCAPE-NA1 Investigators.Efficacy and safety of nerinetide for the treatment of acute ischaemic stroke(ESCAPE-NA1):a multicentre,double-blind,randomised controlled trial.Lancet.2020 Mar 14;395(10227):878-887.doi:10.1016/S0140-6736(20)30258-0.

[16]Efficacy and Safety of Nerinetide in Participants With Acute Ischemic Stroke Undergoing Endovascular Thrombectomy Excluding Thrombolysis(ESCAPE-NEXT).Clinical Trial.Avaliable via https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04462536 on 2020-12-21.

[17]Hankey GJ.Nerinetide before reperfusion in acute ischaemic stroke:déjàvu or new insights?Lancet.2020 Mar 14;395(10227):843-844.doi:10.1016/S0140-6736(20)30316-0.

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