Nature：癌细胞在规避免疫系统时竟会出卖自己的行踪

黑色素瘤细胞在绕过免疫系统的过程中，最终会导致关键营养物色氨酸的缺乏。与健康细胞不同的是，这些癌细胞可以继续合成蛋白来生存，但这是有代价的：它们将更容易被免疫系统发现。

荷兰癌症研究所的Reuven Agami和以色列魏茨曼科学研究所的Yardena Samuels领导的研究人员与挪威奥斯陆大学合作，于2020年12月16日在线在Nature期刊上概述了这一发现，论文标题为“Anti-tumour immunity induces aberrant peptide presentation in melanoma”。

寻找癌细胞的弱点

癌细胞的行为与健康细胞不同。它们适应迅速，比健康细胞承担更大的风险，并设法在杀死健康细胞的恶劣环境下生存下来。但这些事情是有代价的：它们会犯错误，并产生新的弱点。而这些弱点正是癌症研究人员试图发现的东西。

色氨酸

如果我们体内的健康细胞缺乏某种营养物，即食物中发现的氨基酸色氨酸，它们就会停止合成蛋白。没有色氨酸，细胞就无法生存。如果细胞中的蛋白制造工厂---核糖体---偶然发现编码色氨酸的密码子（三个相邻的碱基构成一个密码子），它们就会停止读取和合成，直到色氨酸得到补充。

移码

但在黑色素瘤---一种侵袭性的皮肤癌---中，核糖体继续读取由密码子组成的mRNA序列：每个密码子对应一个特定的氨基酸。只是这些癌细胞跳过了与色氨酸对应的密码子的第一个碱基。结果，阅读框完全改变了。这就是所谓的移码（frame shifting）。这就好比易懂的句子“if still possible” 变成了“Fst ill pos sib le”，换句话说，就是胡言乱语。

异常肽

在黑色素瘤中，癌细胞继续合成蛋白。然而，这些蛋白是由基于错误编码的异常肽构建而成的。黑色素瘤细胞继续发挥功能，但是它们付出的代价是：它们向免疫系统中的T细胞出卖了自己的存在。黑色素瘤细胞将这些异常的蛋白片段呈现在细胞外部，就像细胞在处理外来物时往往会做的那样。

免疫疗法

这些研究人员猜测，这为新类型的免疫疗法铺平了道路。涉及来自健康人的T细胞可以经训练后识别这些外来的蛋白片段。

具有讽刺意味的是，黑色素瘤细胞在规避免疫系统的行动中就耗尽了它们的色氨酸库存。为了阻止T细胞在肿瘤中的致命作用，黑色素瘤细胞会产生一种酶，这种酶可以合成一种抑制T细胞杀死癌细胞的物质。在这个过程中，色氨酸被分解，从而导致这种营养物的缺乏。 试图用一种靶向药物来阻止这种酶，以提高基于免疫检查点抑制的免疫疗法的成功率，.意外地在临床试验中被证明是无效的。这种免疫疗法的效果并没有改善。

这些研究人员在研究这种临床失败背后的机制时，偶然发现了移码和异常肽产生---这一发现将有望为开发新形式的免疫疗法铺平道路。

Agami说，“我们认为，mRNA翻译的这种灵活性刺激了肿瘤的生长和侵袭性行为，但是，这会牺牲癌细胞在营养物稀少时所产生的蛋白的质量。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Osnat Bartok et al. Anti-tumor immunity induces aberrant peptide presentation in melanoma. Nature， 2020， doi：10.1038/s41586-020-03054-1.

2.Cancer cells circumvent immune system， but reveal themselves in the process

https：//medicalxpress.com/news/2020-12-cancer-cells-circumvent-immune-reveal.html

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