早期乳腺癌，内分泌治疗是否需要联合化疗以及CDK4/6抑制剂？看看张国君教授怎么说 | 2020 SABCS

长期以来，如何实现肿瘤的精准治疗一直是广大临床工作者的探索方向。以乳腺癌患者为例，早期HR+患者内分泌治疗是否需要联合化疗、是否需要联合CDK4/6抑制剂、新辅助治疗后是否需要做淋巴结清扫等等，都是亟待解决的问题。

在此次SABCS大会期间，医学界肿瘤频道非常荣幸邀请到厦门大学附属翔安医院院长张国君教授，给我们分享乳腺癌辅助治疗、精准治疗的进展以及个人的临床经验。

01 早期乳腺癌患者

内分泌治疗到底要不要联合化疗？

SWOG S1007研究旨在探讨1-3个腋窝淋巴结阳性、复发评分小于25分的ER+/HER2-早期乳腺癌患者化疗联合内分泌治疗与单独内分泌治疗疗效对比。

从2011年1月份开始，研究人员招募了近4000例早期乳腺癌患者，主要依据复发评分分为13分以下组和14分以上组。至2016年，近5年的随访结束时，研究人员发现，对于绝经前患者，内分泌治疗联合化疗可以降低46%的复发风险以及53%的死亡风险。

对此，张国君教授表示：

一般对于复发风险较高的早期乳腺癌患者来说，联合化疗是可以帮助降低复发风险的。但是对于复发评分较低的患者，能否从化疗中获益，是SWOG S1007研究重点探讨的一个问题。

从目前的结果来看，对于1-3个淋巴结阳性、ER+/HER2-的乳腺癌患者来说，如果是绝经后复发评分小于25的患者，可以不用做化疗，但是绝经前妇女依旧可以从中获益。因此，对于此类患者，一定要做Oncotype DX 21基因检测，以判断复发风险高低。

02 阿那曲唑 or 他莫昔芬，

绝经后局部切除导管原位癌患者如何选择？

今年SABCS大会上，有学者针对阿那曲唑对比他莫昔芬预防绝经后局部切除导管原位癌女性乳腺癌的12年结果进行分析。该研究招募了近1500例绝经后乳腺癌患者，进行了长达12年的随访，结果发现阿那曲唑和他莫昔芬在预防此类患者复发的效果上没有差异。

对于这一研究结果，张国君教授表示：

虽然，研究结果表明，对于绝经后局部切除导管原位癌患者，选择他莫昔芬预防复发就够了。但是，临床上我们还是要case by case，结合患者的特点来选择，不能一概而论。

他莫昔芬和阿那曲唑在使用过程中的副作用有很大差别，阿那曲唑的副作用主要是骨质疏松，而他莫昔芬的副作用主要是子宫内膜癌、卵巢癌等发生的比例较高。所以，在临床应用中，还是需要根据患者的特点，来合理选择。

03 新辅助治疗后患者

如何避免过度淋巴结清扫？

临床上，接受新辅助治疗的乳腺癌患者中，大约1/3的患者新辅助治疗后可以达到完全缓解，不需要进行淋巴结清扫术。但是如何将这1/3的患者挑出来，一直是一个非常难解决的问题。

目前，临床上常用的检测方法是前哨淋巴结活检，但是存在假阴性值较高的情况。因此，在此次SABCS大会上，研究人员发现，术前放射性粒子植入可以明显降低前哨淋巴结活检的假阴性率，只有3.5%。

对于这一研究结果，张国君教授表示：

这一研究结果表明，通过放射性粒子植入的方法可以有效提高前哨淋巴结活检的准确性，降低假阴性率，避免过度淋巴结清扫。但是，在95%置信区间内，假阴性率上限仍旧超过17%，因此还是存在一些假阴性的可能。

不过此研究5例假阴性的患者中，有4例发生在入组初期，当时临床医生可能存在操作不是很成熟的情况。因此，通过规范化培训，让临床医生熟练掌握这一方法，或许可以进一步降低这一方法的假阴性率。

04 早期HR+乳腺癌患者辅助内分泌治疗

是否需要联合CDK4/6抑制剂？

2015年以来，3个CDK4/6抑制剂的上市显著改善了晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的生存。随后各大药企便开始布局CDK4/6抑制剂在早期HR+/HER2-乳腺癌中的探索。

目前，已上市的3个CDK4/6抑制剂中，阿贝西利联合内分泌治疗在早期高危乳腺癌患者中的III期临床研究monarchE研究、哌柏西利联合内分泌治疗的PALLAS以及PENELOPE-B研究都已经公布结果，而瑞博西利联合内分泌治疗用于早期高危乳腺癌患者辅助治疗的NATALEE研究还在进行中。

MonarchE是一项随机、开放标签的多中心III期临床研究，旨在评估2年CDK4/6抑制剂阿贝西利联合标准辅助内分泌治疗高危HR+/HER2-早期乳腺癌患者的疗效和安全性。研究共入组5637例HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者。

本次SABCS大会报告了monarchE研究无浸润性疾病生存期（iDFS）预设的第三次中期分析结果。中位随访时间为19.1个月，阿贝西利联合辅助内分泌治疗的iDFS有统计学和临床意义的获益，降低了28.7％的复发风险（HR 0.713，P=0.0009），2年绝对获益率为3.0%（阿贝西利组为92.3%，对照组为89.3%）。此外，阿贝西利联合治疗在Ki-67高表达人群获益更大，可降低30.9％的复发风险，2年绝对获益率为4.5％（阿贝西利组为91.6％，对照组为87.1％）。

PENELOPE-B III期研究共入组1250例HR+/HER2-手术后早期乳腺癌患者，1：1随机接受1年的哌柏西利或安慰剂联合内分泌治疗，主要研究终点为iDFS。

结果显示，在中位随访43个月内，3年预期中位iDFS分别为81.2% vs. 77.7%（HR 0.93，p=0.525），未达到统计学差异；次要研究终点总生存（OS）两组间也无显著差异；未发现新的安全性事件。目前的结果不支持1年的哌柏西利联合内分泌治疗用于经新辅助化疗后高危乳腺癌患者的辅助治疗。

对于这两项研究结果的差异，张国君教授表示：

MonarchE研究入组的主要是早期高危乳腺癌患者，而PENELOPE-B入组的主要是新辅助治疗后CPS-EG评分高复发风险人群，这是一个差异。第二个差异在于，阿贝西利和哌柏西利这两个药物本身的差异，以及用法用量。阿贝西利是每个周期28天内服用21天，一直服用2年，而哌柏西利是每天服用，坚持1年。

总体而言，这些研究提示我们，未来对于HR+/HER2-的早期高危乳腺癌患者来说，联合CDK4/6抑制剂或许也是一种选择。就目前的临床证据来看，阿贝西利或许是最优的方案，但是随着未来更多研究数据的公布，或许还会产生变数。

总的来说，张国君教授表示，“此次SABCS会议，让我们对于乳腺癌精准治疗的理解向前更近了一步。例如，对于HR+乳腺癌患者，内分泌治疗是否需要联合化疗、CDK4/6抑制剂，如何去筛选等等。其实就是精准医学指导下的一个加减法问题，主要目的还是让减少治疗副作用，增加疗效。”

“除此之外，此次SABCS大会上，还公布了很多有潜力的新型药物，例如PIK3CA、mTOR抑制剂、靶向HER2的ADC药物，以及各种联合治疗方案等等。相信，随着这些新进展的出现，未来乳腺癌患者的生存一定会进一步得到延长。”

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