一个月内顶尖期刊发布5篇论文，KRAS 30年来首次变革已到来？！

靶向药物的研发成功为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）带来了高效治疗手段，改变了传统化疗时代。在EGFR、ALK、MET等靶点新药接连获批之际，遗憾的是，肺癌中发生率约占25%的KRAS突变自研究RAS通路长达30年以来却未有新药上市。所幸，近期KRAS抑制剂的研发突飞猛进，多项相关研究论文或综述集中在肿瘤国际顶尖期刊发布，意味着KRAS突破之日近在咫尺。

近月在Cell、Lancet Oncology、JCO、EORTC-NCI-AACR（国际分子靶标与癌症治疗学研讨会）上发布的结果和文章：

①10月5日，AMG510的II期研究取得积极结果获得公布；

②10月15日，Cell杂志发布了KRAS作用机制和近些年重要进展；

③10月25日，MRTX849在EORTC-NCI-AACR上公布最新研究数据；

④10月26日，JCO发布靶向KRAS突变NSCLC的综述；

⑤10月28日，Lancet Oncology公布VS-6766治疗RAS/RAF突变实体瘤的疗效与安全性。

在10月，KRAS靶点领域迎来“五连击”，该靶点药物全球研究火热，小编下文汇总最新进展。

KRAS突变“不可成药”、预后差，是临床诊疗难点

KRAS通过激活多种效应蛋白来控制大量的细胞功能，目前研究最多的是RAF激酶和PI3K的催化亚基。其中，KRAS与RAF激酶结合可刺激其二聚化和激活，从而触发MEK和ERK的逐步激活，这是驱动细胞周期进展和增殖的一条通路。另外，通过与PI3K结合，KRAS帮助激活AKT和MTOR，而AKT和MTOR调节细胞凋亡、代谢和翻译。细胞增殖、代谢的紊乱是引起肿瘤发生发展的重要机制。

由于RAS GTP（三磷酸鸟苷）酶对核苷酸有非常高的亲和力，再加上由于KRAS蛋白表面除了一个GTP结合口袋，其它部分非常光滑，很难在其表面找到小分子药物的结合口袋。因此，KRAS靶向药物的研发在先前的几十年中遭遇了很大的挫折，鲜有突破进展。

研究显示，KRAS突变对化疗的总体缓解率约为20%，并与化疗耐药可能相关。在EGFR靶向治疗方面，多项研究证实合并KRAS突变的患者对EGFR靶向药物的疗效更差，2008年一项荟萃分析显示968例患者中KRAS突变使用EGFR抑制剂的缓解率只有1.3%。综上，KRAS突变不仅与肿瘤发生多个通路相关，并且可能影响化疗、靶向药物等治疗，是亟需得到解决的临床难题。

四大劲爆新型靶向药各显神通，免疫治疗有奇效

2019年，随着KRAS抑制剂AMG510在美国临床肿瘤学会（ASCO）公布惊艳的数据后，正式打响了攻克KRAS的冲锋号角，多款新药随即井喷式爆发。

1.亮相2019 ASCO、ESMO和WCLC三大国际会议，AMG510率先打破“不可成药”魔咒

KRAS G12C选择性抑制剂AMG510以亮眼的结果在去年的ASCO大会上亮相，随后在WCLC（世界肺癌大会）和ESMO（欧洲肿瘤内科学会）年会上更新数据。今年9月，AMG510的CodeBreak 100研究结果发布在《新英格兰医学杂志》上。这项I期、多中心试验纳入了129例既往标准治疗失败的KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC、结直肠癌或其他实体瘤患者，接受不同剂量的AMG510治疗。

结果显示，在NSCLC队列中，59例患者的经确认客观缓解率（ORR）为32.2%，疾病控制率（DCR）为88.1%，共有71.2%患者都出现肿瘤体积缩小，中位缓解持续时间（DOR）为10.9个月，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。在接受960mg剂量的34例患者中，ORR为35.3%，DCR为91.2%。

10月5日，CodeBreaK 100 II期试验的主要研究结果得到公布，与先前报道的Ⅰ期研究得到了一致的结果，在缓解持续时间等方面展现出了良好的潜力。截至目前为止，获得临床缓解的患者中仍有超过一半还在接受治疗。

2.MRTX849治疗KRAS突变NSCLC的ORR达45%，还能解决免疫治疗无效的难题

在今年的第32界EORTC-NCI-AACR上，KRAS G12C选择性抑制剂MRTX849公布了KRYSTAL-1 I/II期研究的结果。该研究纳入了既往化疗和PD-1/PD-L1单抗治疗耐药的晚期实体瘤患者，其中79例为NSCLC患者。在可评估的51位患者中，ORR为45％，其中70％的缓解者肿瘤最佳缓解大于40％，患者的DCR为96％（49/51）。在中位随访时间3.6个月内，65％（33/51）的患者仍在接受治疗，83％（19/23）的反应者尚未进展，仍在接受治疗。

3.VS-6766荣登《柳叶刀-肿瘤学》，治疗NSCLC的ORR可达57%

10月28日，《柳叶刀-肿瘤学》发布一项单中心、开放标签、I期剂量递增研究，证实RAF–MEK抑制剂VS-6766用于RAF–RAS–MEK突变肿瘤安全有效。研究共纳入58例患者，两队列分别为29名患者，在57名患者中，有8人(14%)由于疾病进展死亡。剂量扩增队列中ORR为27%。

Verastam Oncology公司提交给SEC（美国证券交易委员会）的文件中披露了进一步临床研究数据，在7例KRAS G12V突变NSCLC，VS-6766单药治疗4例，VS-6766联合FAK抑制剂Defactinib治疗2例，ORR为57%。

4.Defactinib单药治疗重度经治NSCLC，初显疗效

RHOA-FAK轴心是RAS信号转导路径中关键性的下游调节子，体内外实验证实FAK抑制剂可阻止KRAS驱动基因癌细胞的生长。在一项II期多队列研究，纳入55例既往治疗失败的KRAS突变NSCLC患者，使用选择性FAK抑制剂Defactinib（VS-6063）治疗，分为队列A（CDKN2A阴性，TP53阴性）、队列B（CDKN2A阳性，TP53阴性）、队列C（CDKN2A阴性，TP53阳性）、队列D（CDKN2A和TP53都阳性）和队列E（CDKN2A未确定）。

结果显示，主要研究终点12周的PFS率为31%，各队列之间无统计学差异。1例患者达到了部分缓解，8例（33%）患者达到了疾病稳定。队列A的中位PFS为41天，队列BCD的总体PFS为47天。

5.免疫治疗竟对KRAS突变有奇效

在KRAS抑制剂不可及时，免疫治疗或可为KRAS突变患者带来治疗选择。KEYNOTE-042研究是一项帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的临床研究。进一步分析结果显示，在有进行基因检测的301例患者中，69例（23%）为KRAS突变，包括了29例（10%）的KRAS G12C突变。KRAS突变患者与非KRAS突变患者相比，PD-L1表达和TMB（肿瘤突变负荷）更高。KRAS突变患者，包括KRAS G12C突变患者帕博利珠单抗单药治疗的疗效优于化疗，也优于非KRAS突变患者。

除了以上药物外，目前针对KRAS靶点的药物研究正在多方位开展，如MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂、联合方案等。相信随着新药新方案的成功，攻克KRAS指日可待。

参考文献：

[1]https：//www.amgen.com/media/news-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer/

[2]Dongsung Kim et al.Targeting KRAS(G12C)：From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients.Cell（2020）.

[3]David S Hong，Marwan G Fakih，John H Strickler，et al.KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J Med，2020 Sep 24;383(13)：1207-1217.

[4]Timothy F Burns，Hossein Borghaei，Suresh S Ramalingam.Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer：One Mutation at a Time，With a Focus on KRAS G12C Mutations.2020 Oct 26;JCO2000744.doi：10.1200/JCO.20.00744.

[5]Intermittent schedules of the oral RAF–MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma：a single-centre，open-label，phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study.

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