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一个月内顶尖期刊发布5篇论文,KRAS 30年来首次变革已到来?!

2020-11-19 00:00:03医学界
核心提示:KRAS靶点有哪些最新药物?一文读透

靶向药物的研发成功为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)带来了高效治疗手段,改变了传统化疗时代。在EGFR、ALK、MET等靶点新药接连获批之际,遗憾的是,肺癌中发生率约占25%的KRAS突变自研究RAS通路长达30年以来却未有新药上市。所幸,近期KRAS抑制剂的研发突飞猛进,多项相关研究论文或综述集中在肿瘤国际顶尖期刊发布,意味着KRAS突破之日近在咫尺。

近月在Cell、Lancet Oncology、JCO、EORTC-NCI-AACR(国际分子靶标与癌症治疗学研讨会)上发布的结果和文章:

①10月5日,AMG510的II期研究取得积极结果获得公布;

②10月15日,Cell杂志发布了KRAS作用机制和近些年重要进展;

③10月25日,MRTX849在EORTC-NCI-AACR上公布最新研究数据;

④10月26日,JCO发布靶向KRAS突变NSCLC的综述;

⑤10月28日,Lancet Oncology公布VS-6766治疗RAS/RAF突变实体瘤的疗效与安全性。

在10月,KRAS靶点领域迎来“五连击”,该靶点药物全球研究火热,小编下文汇总最新进展。

KRAS突变“不可成药”、预后差,是临床诊疗难点

KRAS通过激活多种效应蛋白来控制大量的细胞功能,目前研究最多的是RAF激酶和PI3K的催化亚基。其中,KRAS与RAF激酶结合可刺激其二聚化和激活,从而触发MEK和ERK的逐步激活,这是驱动细胞周期进展和增殖的一条通路。另外,通过与PI3K结合,KRAS帮助激活AKT和MTOR,而AKT和MTOR调节细胞凋亡、代谢和翻译。细胞增殖、代谢的紊乱是引起肿瘤发生发展的重要机制。

由于RAS GTP(三磷酸鸟苷)酶对核苷酸有非常高的亲和力,再加上由于KRAS蛋白表面除了一个GTP结合口袋,其它部分非常光滑,很难在其表面找到小分子药物的结合口袋。因此,KRAS靶向药物的研发在先前的几十年中遭遇了很大的挫折,鲜有突破进展。

研究显示,KRAS突变对化疗的总体缓解率约为20%,并与化疗耐药可能相关。在EGFR靶向治疗方面,多项研究证实合并KRAS突变的患者对EGFR靶向药物的疗效更差,2008年一项荟萃分析显示968例患者中KRAS突变使用EGFR抑制剂的缓解率只有1.3%。综上,KRAS突变不仅与肿瘤发生多个通路相关,并且可能影响化疗、靶向药物等治疗,是亟需得到解决的临床难题。

四大劲爆新型靶向药各显神通,免疫治疗有奇效

2019年,随着KRAS抑制剂AMG510在美国临床肿瘤学会(ASCO)公布惊艳的数据后,正式打响了攻克KRAS的冲锋号角,多款新药随即井喷式爆发。

1.亮相2019 ASCO、ESMO和WCLC三大国际会议,AMG510率先打破“不可成药”魔咒

KRAS G12C选择性抑制剂AMG510以亮眼的结果在去年的ASCO大会上亮相,随后在WCLC(世界肺癌大会)和ESMO(欧洲肿瘤内科学会)年会上更新数据。今年9月,AMG510的CodeBreak 100研究结果发布在《新英格兰医学杂志》上。这项I期、多中心试验纳入了129例既往标准治疗失败的KRAS G12C突变阳性晚期NSCLC、结直肠癌或其他实体瘤患者,接受不同剂量的AMG510治疗。

结果显示,在NSCLC队列中,59例患者的经确认客观缓解率(ORR)为32.2%,疾病控制率(DCR)为88.1%,共有71.2%患者都出现肿瘤体积缩小,中位缓解持续时间(DOR)为10.9个月,中位无进展生存期(PFS)为6.3个月。在接受960mg剂量的34例患者中,ORR为35.3%,DCR为91.2%。

10月5日,CodeBreaK 100 II期试验的主要研究结果得到公布,与先前报道的Ⅰ期研究得到了一致的结果,在缓解持续时间等方面展现出了良好的潜力。截至目前为止,获得临床缓解的患者中仍有超过一半还在接受治疗。

2.MRTX849治疗KRAS突变NSCLC的ORR达45%,还能解决免疫治疗无效的难题

在今年的第32界EORTC-NCI-AACR上,KRAS G12C选择性抑制剂MRTX849公布了KRYSTAL-1 I/II期研究的结果。该研究纳入了既往化疗和PD-1/PD-L1单抗治疗耐药的晚期实体瘤患者,其中79例为NSCLC患者。在可评估的51位患者中,ORR为45%,其中70%的缓解者肿瘤最佳缓解大于40%,患者的DCR为96%(49/51)。在中位随访时间3.6个月内,65%(33/51)的患者仍在接受治疗,83%(19/23)的反应者尚未进展,仍在接受治疗。

3.VS-6766荣登《柳叶刀-肿瘤学》,治疗NSCLC的ORR可达57%

10月28日,《柳叶刀-肿瘤学》发布一项单中心、开放标签、I期剂量递增研究,证实RAF–MEK抑制剂VS-6766用于RAF–RAS–MEK突变肿瘤安全有效。研究共纳入58例患者,两队列分别为29名患者,在57名患者中,有8人(14%)由于疾病进展死亡。剂量扩增队列中ORR为27%。

Verastam Oncology公司提交给SEC(美国证券交易委员会)的文件中披露了进一步临床研究数据,在7例KRAS G12V突变NSCLC,VS-6766单药治疗4例,VS-6766联合FAK抑制剂Defactinib治疗2例,ORR为57%。

4.Defactinib单药治疗重度经治NSCLC,初显疗效

RHOA-FAK轴心是RAS信号转导路径中关键性的下游调节子,体内外实验证实FAK抑制剂可阻止KRAS驱动基因癌细胞的生长。在一项II期多队列研究,纳入55例既往治疗失败的KRAS突变NSCLC患者,使用选择性FAK抑制剂Defactinib(VS-6063)治疗,分为队列A(CDKN2A阴性,TP53阴性)、队列B(CDKN2A阳性,TP53阴性)、队列C(CDKN2A阴性,TP53阳性)、队列D(CDKN2A和TP53都阳性)和队列E(CDKN2A未确定)。

结果显示,主要研究终点12周的PFS率为31%,各队列之间无统计学差异。1例患者达到了部分缓解,8例(33%)患者达到了疾病稳定。队列A的中位PFS为41天,队列BCD的总体PFS为47天。

5.免疫治疗竟对KRAS突变有奇效

在KRAS抑制剂不可及时,免疫治疗或可为KRAS突变患者带来治疗选择。KEYNOTE-042研究是一项帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的临床研究。进一步分析结果显示,在有进行基因检测的301例患者中,69例(23%)为KRAS突变,包括了29例(10%)的KRAS G12C突变。KRAS突变患者与非KRAS突变患者相比,PD-L1表达和TMB(肿瘤突变负荷)更高。KRAS突变患者,包括KRAS G12C突变患者帕博利珠单抗单药治疗的疗效优于化疗,也优于非KRAS突变患者。

除了以上药物外,目前针对KRAS靶点的药物研究正在多方位开展,如MEK抑制剂、CDK4/6抑制剂、联合方案等。相信随着新药新方案的成功,攻克KRAS指日可待。

参考文献:

[1]https://www.amgen.com/media/news-releases/2020/10/amgen-announces-positive-topline-phase-2-results-for-investigational-kras-g12c-inhibitor-sotorasib-in-advanced-non-small-cell-lung-cancer/

[2]Dongsung Kim et al.Targeting KRAS(G12C):From Inhibitory Mechanism to Modulation of Antitumor Effects in Patients.Cell(2020).

[3]David S Hong,Marwan G Fakih,John H Strickler,et al.KRAS G12C Inhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors.N Engl J Med,2020 Sep 24;383(13):1207-1217.

[4]Timothy F Burns,Hossein Borghaei,Suresh S Ramalingam.Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer:One Mutation at a Time,With a Focus on KRAS G12C Mutations.2020 Oct 26;JCO2000744.doi:10.1200/JCO.20.00744.

[5]Intermittent schedules of the oral RAF–MEK inhibitor CH5126766/VS-6766 in patients with RAS/RAF-mutant solid tumours and multiple myeloma:a single-centre,open-label,phase 1 dose-escalation and basket dose-expansion study.

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