中国科学家找到控制狂犬病毒“开关”，我们离治愈狂犬病还有多远？

　　浙江一位54岁的郝师傅于一年前被野狗咬伤，一年后狂犬病发作去世，狂犬病事件再次冲上热搜。这种号称致死率100%的病，令人闻风丧胆！

　　可喜的是，近日我国华中农业大学狂犬病研究团队在Genome Bilogy上发表文章，宣称他们在揭示狂犬病致病机制的研究方面取得了新突破，找到了抑制狂犬病毒的关键“开关”。

　　狂犬病是一种古老的人畜共患疾病，在4000年前的古文明法典中就有关于 “狗咬人致死，主人需要赔偿”的规定。如今，狂犬病仍然广泛分布于150多个国家和地区，并且每年造成约59000人死亡，其中的绝大部分是儿童。在亚洲和非洲的一些乡镇，99%的狂犬病事件都来自于家犬，而在发达国家，家畜只占狂犬病传播病例的约10％，而其余部分则由臭鼬，浣熊，狐狸，尤其是蝙蝠等野生动物引起。几乎所有的恒温动物都可以感染和传播狂犬病毒。

　　当人类被狂犬病犬咬伤后，若不及时采取阻断措施，发病率为38%~57%，取决于伤口的严重程度、被咬位置和病毒含量：发生在头部、颈部、和脸部的创伤感染的风险最高，伴有出血的尤其危险。狂犬病一旦发病，致死率几乎100%。在缺乏有效的救治方法的情况下，暴露后紧急免疫接种和注射免疫球蛋白仍然是预防狂犬病的必要手段。

　　感染：外周-神经系统-唾液

　　狂犬病毒主要存在于感染动物的唾液中，人类被患病动物咬伤或抓伤后有感染风险，其他途径包括以雾化方式吸入、摄入、经胎盘、甚至通过器官移植感染。

　　病毒进入人体后，通过病毒糖蛋白和细胞受体结合而粘附在细胞膜上，目前研究发现的受体包括烟碱样乙酰胆碱受体、神经元细胞粘附分子和p75神经营养蛋白受体。受体结合后，病毒可能通过由网格蛋白介导的胞吞作用进入外周神经细胞，再通过外周迁移到中枢神经系统。

　　狂犬病毒从周围神经到中枢神经系统的传播速度相当稳定，为每天8~20 mm，所需时间取决于被咬部位和中枢神经系统的距离。在中枢神经中复制后，病毒再从大脑传播到唾液腺，并在唾液中间歇性排泄，准备将其传播给另一宿主。

　　发病：潜伏期不定，以神经症状为主

　　病毒从外周转运到中枢神经系统的过程耗费时间差别很大，这也决定了狂犬病从被咬到发病的时间间隔，即潜伏期的差异，短的可以不到7天，长的话可以超过6年，印度学者曾经报道过一例潜伏期25年的极端案例，但是并不排除患者这段时间内有其他暴露事件。这可能是狂犬病潜伏期几十年谣言的来源，实际上，绝大多数的狂犬病患者潜伏期都不超过1年，多数为1-3个月。

　　狂犬病主要引起脑脊髓炎，具体症状取决于病毒在脑部的哪一区域复制，其表现有两种经典形式：狂躁型和麻痹型。狂躁型是典型狂犬病表现，症状为间歇性躁动、恐水、畏光、痉挛等，而麻痹型临床较少见，表现为肌肉无力，最终呈现麻痹状态。两种形式的狂犬病都会导致昏迷和死亡。

　　预防：疫苗可产生抗体，但存在免疫失败

　　虽然狂犬病疫苗和免疫球蛋白制剂可以有效阻断狂犬病的发生，但是免疫失败的情况也时有发生。根据一项对1149例狂犬病暴露患者接种疫苗后的免疫效果分析研究，接种狂犬疫苗后抗体阳性的概率为97.7%，仍然有一部分患者不能产生保护性抗体。研究结果显示，年龄越大，免疫功能越差的个体，接种疫苗后产生抗体的水平越低，少部分个体在全程接种5针后仍会由于个体及免疫功能差异等原因造成免疫应答迟缓，血清抗体并未转阳，从而不能有效预防狂犬病。

　　因此，狂犬病疫苗注射后应该进行抗体水平的检测，对于阴性人群进行加强免疫，以减少狂犬病的发生。

　　治疗：血脑屏障是最大阻碍

　　狂犬病一旦发病，就已经处在疾病的“晚期”，或者“终末期”；如果没有现代医学的生命支持治疗，发病1~5天内就会死亡。

　　狂犬病毒可以通过抑制宿主神经元凋亡和促进浸润性T淋巴细胞的凋亡来逃避机体免疫系统的攻击，特别是机体的中枢神经系统还受到血脑屏障的保护，野生型狂犬病毒株已被证明可以使用各种机制来抵消血脑屏障的开放和随后的免疫细胞浸润。而目前缺乏既能通过血脑屏障抑制病毒，又不损伤神经系统的药物。

　　密尔沃基方案

　　医学者也做了许多关于狂犬病治疗的研究，最成功的当属“密尔沃基方案”。2005年，权威医学期刊《新英格兰医学杂志》报道过这样一个病例，一个15岁的女孩被蝙蝠咬伤1个月后出现了出现了狂犬病症状。她被给予氯胺酮（Ketamine）、咪达唑仑（midazolam） 和苯巴比妥（Phenobarbital）组成的复方药物以抑制大脑活动，并在等待她的免疫系统产生抗体以抗击病毒的过程中给以抗病毒药物：利巴韦林（Ribavirin）和金刚烷胺（amantadine）。

　　住院31天后，患者体内的病毒宣告清除并解除隔离，并于76天后出院回家。虽然存活下来，患者却存在不可逆的神经系统后遗症。据悉，密尔沃基方案也被用于其他狂犬病患者的治疗，共33例，其中31例死亡，2例存活下来，均伴有严重的神经系统后遗症。

　　抗病毒药物和疫苗联合应用也曾被用来治疗狂犬病，但是都没有疗效。利巴韦林是一种广谱的抗病毒药物，曾有一项为期15年的研究使用利巴韦林治疗16例临床狂犬病患者，均宣告失败，推测这种失败可能是由于利巴韦林干扰了Th1和Th2型免疫应答，阻碍了机体有效的清除狂犬病病毒抗体的产生。

　　减毒活疫苗

　　狂犬病的治疗除了有赖于新的小分子化合药物的发现，使用人工减毒活疫苗也许是一个可选的治疗手段。已知在触发中枢神经的炎症应答时血脑屏障会出现短暂性地开放，在动物模型中已经证实，血脑屏障的渗透性增加有助于狂犬病毒的清除。虽然野生的狂犬病毒株会阻碍血脑屏障的开放，但是弱毒株却可以有效地增加血脑屏障的渗透性，促进免疫细胞的浸润从而清除病毒。

　　此外，如果能抓住这个短暂的契机，向神经系统中递送抗病毒药物，也可能取得不错的效果。但是减毒活疫苗也存在许多问题， 最值得担心的问题就是它的安全性，所有的活疫苗都有毒力返强的危险，如何获取减毒株也是一个要考虑的因素。

　　中国学者按下狂犬病复制“开关”

　　近日，我国华中农业大学狂犬病研究团队找到了抑制狂犬病毒的关键“开关”。论文使用狂犬病毒作为研究模型，通过实验筛选出一种全新的长链非编码RNA（IncRAN） EDAL，这种IncRNA通过调控一个表观遗传学的关键蛋白EZH2的降解来促进抗病毒多肽PCP4L1的表达从而抑制病毒复制增殖，除了狂犬病外，该IncRNA还能显著抑制多种嗜神经病毒包括水疱口炎病毒、森林脑炎病毒和单纯疱疹病毒等。在狂犬病毒基因组中插入EDAL后再感染小鼠，发现狂犬病毒的致病性明显降低。该项研究为抗狂犬病毒药物的设计提供了新思路，或可有助于狂犬病的攻克。

　　论文通讯作者赵凌教授称，这项研究为进一步研究嗜神经病毒与宿主相互作用的机制提供了新思路。在这个机制的基础上，科学家有望找到有效抑制病毒的新靶点，从而开发出特异性的抗病毒药物。

　　2017年，世界卫生组织、世界动物卫生组织、联合国粮农组织和全球狂犬病控制联盟宣布了“联合抗击狂犬病计划”，即到2030年彻底消灭狂犬病，这项浩大的工程需要各国政府、各组织齐心协力，希望这个目标到时能够实现！而中国学者科学家此次找到抑制狂犬病毒关键“开关”，意味着找到了抑制狂犬病毒的靶点，未来治愈狂犬病或指日可待。

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