乙肝患者何时停止抗病毒治疗？新的参考指标来了……

　　01 血清HBV RNA测定对于慢性乙肝患者停药至关重要

　　长期核苷酸类似物（NUC）治疗是目前世界范围内抗乙肝病毒（HBV）治疗的主要形式，NUC持续的病毒学抑制可以改善肝脏组织学变化，降低肝脏相关并发症风险。

　　NUC治疗的理想终点为血清乙肝表面抗原（HBsAg）清除，但目前的治疗手段很少能够达到，故而多以长期抗病毒治疗下维持病毒学缓解为主要目标，即无法检测到HBV DNA。

　　按2015年更新的亚太地区乙型肝炎管理临床实践指南的推荐，对于乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的患者，发生HBeAg血清学转化且HBV DNA检测不到持续超过12个月时，可考虑停药。对于HBeAg阴性患者，HBV DNA检测不到持续超过36个月时，可考虑停药。

　　近年来发现了另一重要的生物标志物——HBV RNA，或可辅助NUC停药及复发风险预测。HBV RNA是HBV生命周期中的一个重要中间产物，以衣壳包被的含病毒体的前基因组RNA形式存在于血清中。我国香港大学医学院Wai-Kay Seto博士及其研究小组进行了一项研究，探讨了血清HBV RNA测定在确定乙肝患者停药方面的作用，结果于近日在线发表在权威杂志Gut上。

　　研究人员于2016年1月至2018年10月，在香港大学玛丽医院内科招募接受治疗的非肝硬化的慢性乙肝病毒感染患者，即血清HBsAg阳性状态超过6个月者，纳入标准为基线血清HBsAg水平＜200IU/mL、年龄超过18岁等。当患者符合国际推荐的中止治疗标准时，停止NUC治疗，所有患者在中止治疗时HBeAg均为阴性。随后对患者进行48周随访，监测其血清HBsAg、HBV DNA和HBV RNA等水平变化，当HBV DNA水平>2000 IU/mL时，即为病毒学复发，恢复NUC治疗。

　　此研究共招募了114名接受恩替卡韦治疗的患者，中位年龄58.4岁，中位血清HBsAg水平为54.4IU/mL，中位治疗持续时间为6.7年。

　　研究发现，在停药48周后，累计有58.1%的患者HBV DNA水平＞2000IU/mL。

　　若中止治疗时，按血清HBV RNA水平将患者分层为：血清HBV RNA≥44.6U/mL，HBV RNA＜44.6U/mL，HBV-RNA未检出。停药48周后，三组患者HBV DNA＞2000IU/mL的累积发生率分别为：93.2%、52.1%和36.6%（p＜0.001）。

　　若中止治疗时，按血清HBsAg水平将患者分层为：血清HBsAg≥10IU/mL、血清HBsAg＜10IU/mL。停药48周后，二组患者HBV DNA＞2000IU/mL的累积发生率分别为：62.7% 和36.7%（p=0.038）。

　　同时考虑血清HBV RNA和血清HBsAg两个因素，中止治疗时满足无法检测到血清HBV RNA和血清HBsAg<10IU/mL这两个条件的患者，在停药48周后HBV DNA＞2000IU/mL累积发生率仅为9.1%，显著低于不满足这两个条件的剩余患者。

　　通过单因素和多因素分析发现，中止治疗时血清HBV RNA≥44.6 IU/mL是HBV DNA＞2000IU/mL的独立相关因素（HR 2.959，95%CI：1.776-4.926， p＜0.001）。

　　分析还发现停药6-12周后，HBV RNA≥44.6U/mL仍是HBV DNA＞2000IU/mL的相关因素，仍能预测疾病复发（HR分别为2.278、2.283）。

　　由此可知，停药时较高的血清HBV RNA水平和停药后随访期的HBV RNA水平均与乙肝的病毒学复发风险增加有关。血清HBV RNA测定为决定慢性乙肝患者停用恩替卡韦提供了重要参考，患者停药后的复发风险可以综合考虑HBsAg和HBV RNA这两个因素。

　　02 每人每天喝两杯及以上咖啡，全世界因肝病死亡的人数将减少超过45万

　　咖啡含有大量咖啡因，具有提神醒脑的功效，在生活中已成为提高大脑灵敏度和工作效率的必备佳品。近年来，人们也逐渐发现了咖啡的更多功效。

　　来自澳大利亚墨尔本大学和圣文森特医院等多家单位的研究人员合作开展了一项研究，发现随着咖啡摄入量的增加，全球范围内肝病相关死亡率将下降。如果每人每天喝两杯及以上咖啡，全世界因肝病死亡的人数将减少超过45万，如果每人每天喝四杯及以上咖啡，则将减少超过72万，研究结果于近日发表在Alimentary Pharmacology & Therapeutics上。

　　研究人员基于2016年全球疾病负担（GBD）数据集，分析了194个国家人均咖啡摄入量及其对肝病相关死亡率的影响。统计发现，欧洲、南美、澳大利亚及新西兰地区，平均每人每天咖啡摄入量大于2杯，其中欧洲斯堪的纳维亚半岛最多，每人每天饮用咖啡超过4杯，全世界范围来看，则平均每人每天饮用咖啡不足1杯。

　　在2016年全球15岁以上的人群中共有1240201人因肝病死亡，全球肝病死亡率中位数为每年每10万人中15例死亡。

　　运用统计模型分析显示，如果人均每天咖啡摄入量≤2杯的所有国家将其人均咖啡摄入量增加到每天2杯以上，那么2016年因肝病死亡的总数预计为630947（95% CI：629693-631861）人，相应会有452861（95% CI：451948-454116）人避免死亡。如果增加到人均每天咖啡摄入量≥4杯，2016年因肝病死亡的总数预计为360523（95% CI：359825-361992），相应会有723287（95% CI：721817-723984）人避免死亡。

　　此项研究表明，咖啡对肝病相关死亡率具有剂量依赖性的保护作用，将人均咖啡饮用量增加到每天超过2杯有可能避免数十万与肝病相关的死亡。在咖啡饮用率较低的国家和地区，可以适当鼓励咖啡消费，以降低人口水平上的肝病死亡率，挽救大量的生命。

　　参考文献：

　　[1] Seto WK， Liu KS， Mak LY， et al. Role of serum HBV RNA and hepatitis B surface antigen levels in identifying Asian patients with chronic hepatitis B suitable for entecavir cessation [published online ahead of print， 2020 Aug 5]. Gut. 2020;gutjnl-2020-321116. doi：10.1136/gutjnl-2020-321116.

　　[2] Sarin SK， Kumar M， Lau GK， et al. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B： a 2015 update. Hepatol Int. 2016;10(1)：1-98. doi：10.1007/s12072-015-9675-4.

　　[3] Gow P， Spelman T， Gardner S， Hellard M， Howell J. Estimates of the global reduction in liver disease-related mortality with increased coffee consumption： an analysis of the Global Burden of Disease Dataset [published online ahead of print， 2020 Aug 14]. Aliment Pharmacol Ther. 2020;10.1111/apt.16020. doi：10.1111/apt.16020.

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