ASCO发布转移性胰腺癌指南2020版：靶向治疗有新进展

　　研究表明，转移性胰腺癌（MPC）病人五年生存率仅仅只有大约2.9%[1]。为指导和规范MPC治疗、尽可能改善MPC病人预后，美国临床肿瘤学会（ASCO）于2016年首发了针对MPC的临床指南，并于2018年进行了更新[2]。

　　近期，ASCO在2018版指南的基础上再次对这一指南进行了更新[3]。

　　MPC二线靶向治疗新进展

　　专家组通过系统检索和评估，确定了三项近年发表的临床研究成果作为此次指南更新的重要循证依据。基于这些证据，此次指南在2018版的基础上，重点增加了以下建议：

　　1. 携带NTRK融合基因（占胰腺癌人群的0.34%左右）的MPC病人，二线治疗建议考虑拉罗替尼或恩曲替尼治疗（低证据质量、中等强度推荐）

　　2. 携带BRCA1或BRCA2突变（约占胰腺癌人群的4%-7%），一线接受基于铂类的化疗16周及以上无进展的MPC病人，后续治疗可以综合考虑病人身心状态、前期治疗情况、经济能力、药物可及性及治疗期望等等因素后选择继续化疗或者使用奥拉帕利（低证据质量、中等强度推荐）

　　重要循证依据如下：

　　▎III期POLO随机安慰剂对照试验支持奥拉帕利应用于携带BRCA1/2突变的MPC病人：

　　POLO试验[4]共纳入154名携带BRCA1或BRCA2基因突变、接受干预时已经进行了至少连续16周基于铂类的一线化疗，且一线治疗期间无进展的MPC病人，其中3/5的受试者（92人）接受了奥拉帕利干预（300mg，Bid）。

　　结果表明，研究的主要结局指标中位无进展生存（PFS）方面，试验组明显优于安慰剂组（7.4月 vs 3.8月）；试验组1年和2年PFS率分别达到了33.7%和22.1%。总生存（OS）、缓解率、严重不良事件等在组间无差异。

　　▎两项小样本非随机无对照I/II期研究证明拉罗替尼或恩曲替尼可能有利于携带NTRK融合基因的MPC病人：

　　这两项研究[5，6]分别只有55名和54名携带NTRK融合基因、接受了一线治疗后的各种肿瘤患者入组，并接受了拉罗替尼或恩曲替尼治疗。

　　结果表明，拉罗替尼可以显著改善病人的缓解率并延长PFS；恩曲替尼可以显著改善病人的缓解率、延长缓解时间并改善PFS和OS。但是，需要指出的是，这两项研究分别只入组了1名和3名MPC病人，相应地，分别观察到1人和2人部分缓解。

　　虽然这些证据质量比较低（奥拉帕利未直接与化疗药对照；拉罗替尼和恩曲替尼的MPC样本极小、无对照、非随机），但基于这些证据并结合美国食品药品监督管理局（FDA）的药物批准情况，此次指南更新了对应建议。

　　其他二线治疗建议基本保留，仅有以下几个小修改：

　　1. 将关于检测微卫星不稳定性（MSI）、错配修复缺陷(dMMR)的建议整合到“初始评估”部分。

　　2. 在原来的二线使用氟尿嘧啶加伊立替康（有条件的建议使用纳米脂质体剂型）的建议中，将条件之一：“一线治疗时，使用吉西他滨加白蛋白紫杉醇”改为“一线治疗采用基于吉西他滨的方案”。

　　3. 在原来的二线使用吉西他滨或氟尿嘧啶的建议中，加了一个补充说明：在主动地合理调整给药剂量和给药时间的基础上，可以考虑使用吉西他滨者加用白蛋白紫杉醇、使用氟尿嘧啶者加用纳米脂质体伊立替康，以使药物毒性最小化。

　　为配合二线治疗方面的改变，指南在初始评估方面，新增了一条建议：

　　在对病人进行初始评估时，建议对可能接受二线及以上治疗的MPC病人，检测生殖系突变和肿瘤体细胞突变（包括检测MSI、dMMR、BRCA突变以及NTRK融合基因等），以便为后续可能的治疗（包括参加临床试验）提供及时指导。

　　一线治疗基本延续以往指南意见

　　主要根据病人体力状况（ECOG-PS评分）、伴发疾病情况、治疗可及性、病人及家属意愿，选择以下治疗方案：

　　1. FOLFIRINOX方案（由奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶、亚叶酸钙组成）：适合PS 0-1分、伴发疾病控制良好、化疗港及静脉输液管理可及性较好时。

　　2. 吉西他滨 + 白蛋白结合型紫杉醇方案：适合PS 0-1分、伴发疾病控制较好、化疗港及静脉输液管理可及性不佳时。

　　3. 单用吉西他滨：PS 2分、伴发疾病控制不佳时，可以考虑在主动地合理调整给药剂量和给药时间的基础上（新增），加用白蛋白结合型紫杉醇（新增）或卡培他滨或厄洛替尼，使药物毒性最小化（新增）。

　　4.PS 3分及以上或者伴发疾病经治后情况依然很差的病人：治疗应该视病人具体情况而定，强调优化支持性治疗。

　　姑息治疗、疼痛和症状的治疗、随访和监测方面无特别进展

　　虽然指南在该部分完全延续了2018版指南，但有两点值得注意：

　　1. 未参加临床试验的病人，应在治疗方案实施2-3个月后，进行增强CT检查评估对治疗的缓解情况。后续评估可以用临床评估代替影像学检查评估。CA19-9不被认为能最优地代替影像评估。

　　2. 当前没有肿瘤导向治疗（cancer-directed therapy）应该持续多久的数据。在治疗过程中，应该坚持持续讨论和评估治疗的目标、病人对药物的响应情况和耐受情况，决定治疗是否继续进行。

　　参考文献：

　　[1] National Cancer Institute： Cancer stat facts： Pancreatic cancer[Z].

　　https：//seer.cancer.gov/statfacts/html/pancreas.html.

　　[2] Sohal D， Kennedy E B， Khorana A， et al. Metastatic Pancreatic Cancer： ASCO Clinical Practice Guideline Update[J]. J Clin Oncol，2018，36(24)：2545-2556.

　　[3] Davendra P. S. Sohal E B K P. Metastatic Pancreatic Cancer： ASCO Guideline Update[J]. J Clin Oncol，2020.

　　[4] Golan T， Hammel P， Reni M， et al. Maintenance Olaparib for Germline BRCA-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer[J]. N Engl J Med， 2019，381(4)：317-327.

　　[5] Nagasubramanian， R， Taylor， M， et al. Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion-Positive Cancers in Adults and Children[J]. N Engl J Med， 2018，378 (8)：731-739.

　　[6] Doebele， R C， Drilon， A， et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours： integrated analysis of three phase 1-2 trials[J]. Lancet Oncol，2020，21(2)： 271-282.

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