女性比男性更容易痴呆，“凶手”原来是它！

　　驻大脑前线特工

　　我发现：更年期后女性更容易得阿尔茨海默病，和雌激素有关

　　对于高龄老人来说，女性比男性更易罹患阿尔茨海默病（AD）。女性患者占AD痴呆患者的约三分之二；其中，60%以上是绝经后妇女。

　　为什么阿尔茨海默病的发生会有这种性别差异？在过去，人们认为是因为女性相对于男性的预期寿命更长。但是，近期有研究者发现，阿尔茨海默病的性别差异与女性更年期后雌激素减少有关，相关研究结果发表在Neurology杂志上。

　　研究共纳入121名在基线时认知正常的40-65岁的参与者（85名女性和36名男性），进行了实验室、神经心理学、生活方式，并评估了如下临床因素：年龄、教育程度、APOE基因状况、家族史、既往史（如抑郁症、糖尿病、高脂血症病史等）、激素水平（如甲状腺疾病、更年期等）和生活方式AD危险因素（如吸烟、饮食、运动、智力活动）等。利用MRI、FDG和PiB-PET等影像学手段，评估了AD常见生物标记物，如GMV（灰质体积）、WMV（白质体积）、糖代谢、Aβ淀粉样蛋白浓度等。

　　在女性患者中，研究人员通过症状信息（如潮热、情绪波动、失眠、食欲改变、性欲减退和认知障碍）来确定更年期状态（绝经前，绝经前和绝经后）。

　　结果显示：各组在临床和认知指标上均具有可比性。与男性相比，在对混杂因素进行调整后，女性组PiBβ-淀粉样蛋白沉积水平更高，比男性组高约30％；FDG葡萄糖代谢水平更低，降低约22％；MRI灰质和白质体积更小（p <0.05）。

　　绝经状态是与生物标志物性别差异最密切相关的预测因子，其次是激素治疗、子宫切除术状态和甲状腺疾病。

　　研究者观察到，与未接受激素替代治疗的参与者相比，接受过激素替代治疗的参与者的FDG摄取量更高，并且AD相关生物标志物的结果更为有利。未进行子宫切除术的女性与已切除子宫的相比，也有类似的趋势。

　　研究者认为，预防阿尔茨海默病的“机会之窗”在于女性中年，也即内分泌系统开始衰退的时候。雌激素替代疗法能降低AD风险；但这种疗法由于潜在的副作用，目前应用较少。但是，女性激素水平与AD之间的关系，或许能为未来进一步的药物开放提供方向。

　　驻大脑前线特工

　　我发现：要预防痴呆，从儿童时期就要多读书

　　受教育程度低是AD的一项危险因素。教育是如何改变一个人的AD风险的？近期，来自美国的研究者发现，人生早期认知丰富程度和晚年的认知力息息相关，这种相关性和教育影响大脑病理改变有关——早年的认知活动丰富度，影响竟可以绵延几十年。

　　这是一项基于临床病理学的社区队列研究，对参与者进行随访直至死亡，平均随访年限（SD）为7.0（3.8）年，每年进行年度认知和临床评估。从1997年1月1日到2019年6月30日，共有2044名参与者报名参加，其中1018人死亡。研究者利用了813名参与者的事后数据。

　　在基线时，通过参与者的自我报告，研究者评估了早期认知丰富度（ELCE）的四个指标：

　　早期社会经济状况：父母的受教育程度，家中人口数等；

　　12岁以前认知资源的可及性：家庭环境中是否有认知资源，如报刊、图册、地球仪等等；

　　参与认知刺激活动的频率：如亲子阅读书籍、自己阅读书籍等；

　　18岁之前的早期外语学习。

　　根据这四个维度，研究者得出ELCE的综合度量值。在随访过程中，对每位参与者进行了连续性的AD病理评分，主要从从弥散性斑块、神经性斑块和神经原纤维缠结的计数方面综合评估。

　　结果显示， 813名参与者在死亡时的平均（SD）年龄为90.1（6.3）岁，其中女性为562名（69％）。在控制了死亡、性别和受教育程度年龄的线性回归模型中，ELCE较高者，整体AD病理评分较低（估值-0.057；标准误0.022；P ?= 0.01）。

　　ELCE较高与认知能力下降较少相关[均值(SD)为-0.13 [0.19]单位/年；范围-1.74-0.85]。ELCE对晚年认知的影响，20%通过病理变化实现，而80%是直接影响。

　　研究者认为：生命早期认知丰富度高的人，晚年认知力衰减的速度也较慢，这与他们脑内的神经病理学改变较少有部分相关性。研究者认为，人生早期丰富的认知，为人提供了一种AD病理改变的“抵抗力”，其具体机制尚不完全清楚。

　　驻大脑前线特工

　　我发现：老药新用治疗Dravet综合征

　　Dravet综合征原称婴儿严重肌阵挛性癫痫，是一种罕见的儿童遗传性癫痫综合征，多于一岁以内起病，癫痫发作形式多样，多数患者存在不同程度的认知发育落后，易出现癫痫持续状态，抗癫痫药物治疗的总体疗效一般。最常见的致病基因是电压门控钠离子通道α-1亚基基因（SCN1A）突变。

　　目前Dravet综合征没有治愈的方法，主要治疗目的是减轻癫痫发作、尽量减少癫痫持续状态。近期，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一款用于Dravet综合征的药物：氟苯丙胺。

　　该项批准是基于《柳叶刀》和JAMA Neurology上发表的两项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验的数据，以及来自一项开放标签扩展试验的安全性数据，其中许多患者接受了氟苯丙胺长达三年的治疗。

　　加入现有抗癫痫药物治疗方案后，与安慰剂相比，氟苯丙胺显著降低了每月的惊厥发作频率。氟苯丙胺在多数研究对象身上于三到四周内起效，并且在整个治疗期间效果保持一致。

　　但氟苯丙胺并不是一个新药。此前，它被作为一款减肥药上市，由于与瓣膜性心脏病（VHD）和肺动脉高压（PAH）的显著相关性而曾遭到FDA黑框警告，并下架停用。此次，故使用该药物必须同时进行超声心动图监护；如超声显示VHD、PAH或其他心脏异常，则医务人员必须重新考虑是否继续使用氟苯丙胺。

　　参考来源：

　　1. Aneela Rahman et al. Sex-driven modifiers of Alzheimer risk

　　A multimodality brain imaging study.Neurology， 2020， 10.1212/WNL.0000000000009781; DOI： 10.1212/WNL.0000000000009781

　　2.https：//www.medscape.com/viewarticle/933050#vp_3

　　3. Oveisgharan S， et al. Association of Early-Life Cognitive Enrichment With Alzheimer Disease Pathological Changes and Cognitive Decline. JAMA Neurol. Published online June 29， 2020. doi：10.1001/jamaneurol.2020.1941.

　　4. https：//www.yahoo.com/news/fda-approves-fintepla-fenfluramine-treatment-030500896.html

　　5. Lieven Lagae et al.  Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures in Dravet syndrome： a randomised， double-blind， placebo-controlled trial. The Lancet， Volume 394， Issue 10216， P2243-2254， December 21， 2019

　　6. Rima Nabbout et al. Fenfluramine for Treatment-Resistant Seizures in Patients With Dravet Syndrome Receiving Stiripentol-Inclusive Regimens

　　A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2020 Mar; 77(3)： 300–308.

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