PNAS：揭示性发育差异的遗传原因

　　弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)、巴斯德研究所(Institut Pasteur)和他们的临床合作者的研究人员已经确定了携带女性染色体的患者睾丸组织发育的原因。

　　"性发育差异"(DSD)是指在染色体性别XY或XX(通常是男性和女性)与解剖学某些方面(例如XY出生的女性或XX出生的男性)之间存在不匹配的遗传条件。在许多病例中，基因原因是未知的。患病率为1 / 2500 - 4000人。

　　在这篇发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)上的论文中，研究人员研究了一种复杂的情况，即带有两个X染色体的人(典型的女性)拥有睾丸组织而不是卵巢或两者都有。

　　他们把注意力集中在患有这种罕见疾病的一小部分人身上，这些人也没有Y染色体基因(SRY)，而这种基因通常是制造男性生殖器官所必需的。

　　通过分析78名患有这种疾病的儿童的DNA，他们发现9%的儿童的基因发生了突变，影响了另一种被称为Wilms'Tumor 1 (WT1)的基因的特定部分，这种基因不位于性染色体上，而是位于另外22对染色体中的一对上。

　　利用人类细胞培养，他们发现这些变化干扰了促进男性睾丸或女性卵巢形成之间的微妙平衡。这种不平衡抑制蛋白(β-CATENIN)对卵巢的发展很重要，导致平衡转向有利于睾丸组织的发展。

　　"谈到性器官的发育，仍然有许多未知之处。对于一些在性发育和家庭方面存在差异的患者来说，这种情况可能会令人困惑和不安。"

　　巴黎巴斯德研究所人类发育遗传学组组长Anu Bashamboo说："了解性别差异的根本原因有助于更容易地确定难以诊断的疾病，并帮助家庭和医生做出更明智的治疗和管理决策。"

　　为了验证他们的发现，研究人员在小鼠身上实验性地改变了WT1基因，以模仿人类的一种突变。当这种变化被引入到拥有两条X染色体的老鼠身上时，这些小鼠出现雄性发育的标志。

　　"众所周知，WT1基因对睾丸发育非常重要。我们发现它在卵巢的发育中也起着至关重要的作用，这真的很有趣，"克里克干细胞生物学和发育遗传学实验室的组长Robin Lovell-Badge说。"它似乎有双重功能，产生一种蛋白质，其部分有助于男性和其他女性的发展。不管我们的染色体是男性还是女性，这两种功能的平衡的微小变化似乎都会改变性器官的发育方式。"

　　"通常很难理解这些差异是如何在人类中发展的，因为这些变化发生在发育的早期。当他们被诊断出来的时候，通常是在出生后很久，研究他们已经太晚了。在老鼠身上重现突变让我们有机会证明它导致了这些差异，并了解它们在突变出现时的原因和方式。"

　　研究人员将继续研究WT1基因在性发育中的作用。（生物谷Bioon.com）

　　参考资料：

　　Genetic cause of difference in sexual development uncovered

　　Caroline Eozenou el al.， "Testis formation in XX individuals resulting from novel pathogenic variants in Wilms' tumor 1 (WT1) gene，" PNAS (2020). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1921676117

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