注意：这四个致病基因将影响糖尿病的发生发展

　　糖尿病可以导致长期的健康隐患，在11位成年人中就约有1人受此疾病的困扰。近年来全世界的患病率迅速增加，在儿童和成人已经一致地发现高BMI与糖尿病的发生风险具有因果关系。全基因组关联研究（GWASs）已鉴定数百个与BMI和糖尿病相关的遗传变异体，特别是单核苷酸多态性（SNP）。但是关于糖尿病发病机制的研究数据有限，为此Nature最新发布的研究“Integrative analysis of Mendelian randomization and Bayesian colocalization highlights four genes with putative BMI-mediated causal pathways to diabetes”分析了四个具有假定的BMI介导的糖尿病致病途径的基因。结果表明，较高的BMI（kg/m2）会导致患糖尿病的风险增加。研究还通过两种贝叶斯共定位方法，在TFAP2B、TCF7L2、FTO和ZC3H4基因中鉴定了BMI和糖尿病与SNPs的关系 。

　　一、两种贝叶斯共定位的方法分析

　　研究通过人体测量特征遗传调查（GIANT）的 BMI 和UK Biobank项目中有几种糖尿病测量方法，将与BMI相关的SNP作为工具，利用了两个独立的大型GWAS来总结结果，来分析估计BMI对糖尿病的因果作用。如果有证据表明在统计学上两者有显着的因果关系，那么研究将使用COLOC进一步调查BMI和糖尿病之间是否存在共同的因果SNP，从而深入了解糖尿病的潜在机制。

　　二、较高的BMI会增加患糖尿病的风险

　　研究发现，MR分析确定了一个异常SNP rs7903146（在TCF7L2基因内）。该SNP已经发现是离群值和其他研究对BMI-糖尿病的因果关系的水平多效仪器，它与空腹血糖和BMI相关联的支撑。然后，研究通过排除异常值进行了敏感性分析。结果显示rs7903146对BMI和糖尿病的因果作用几乎没有影响。例如，在MR-RAPS中，估计的OR增长不到0.4％，而95％的CI从（1.042，1.054）变为（1.046，1.057）。研究进一步进行了MR分析发现，所有MR方法中的结果几乎都没有变化，这表明没有任何SNP仪器都会不成比例地影响MR估计结果。

　　三、突出显示了四个基因的BMI和糖尿病共有的影响因素SNP

　　研究使用了COLOC来测试BMI和糖尿病之间共有的影响因素SNP。首先，纳入了与BMI或糖尿病相关的128个独立SNP（P <5×10 -8）。然后，利用每个SNP及其邻居（200 kb之内的距离）来定义一个测试区域。

　　合并重叠区域后，研究使用coloc（http：//cran.r-project.org/web/packages/coloc）测试了118个唯一区域的共定位。在这些独特的测试区域中，染色体6、10、16和19中的四个区域暗示了BMI和糖尿病的共同影响因素SNP；染色体3中的一个区域提示两个不同的影响因素SNP，其中一个仅用于BMI，另一个仅用于糖尿病。在这五个区域中，进一步计算了每个SNP对这两个特征都有因果影响的概率。

　　每个区域在SNP级别上按log10量级包括三组后验概率：仅对BMI成因（PP1_BMI，上）、仅对糖尿病成因（PP2_Diabetes，中）以及对BMI和糖尿病的成因（PP4_Both，下），在共定位证据显示的四个区域中（a）-（d），具有最大PP4_Both的SNP最有可能是BMI和糖尿病的病因，因此被选为候选病因SNP。

　　上图还显示了针对五个区域的另一种贝叶斯共定位方法eCAVIAR的结果。在图（a–d）中，COLOC（圆圈）和eCAVIAR（点）的结果，与确定BMI和糖尿病之间存在共同的因果因素SNP时几乎相同。显然，如果一个SNP最有可能与BMI起因有关，那么它也最有可能与糖尿病成因有关，因此该SNP是一个共享的因果因素。在图（e）中，可以从COLOC和eCAVIAR观察到两种截然不同的因果因素SNP，一种是对BMI，另一种是对糖尿病。值得注意的是，如果存在一个共享的因果因素SNP，则在区域和SNP级别上，COLOC和eCAVIAR之间几乎没有差异。在这种情况下，可以将这两种方法视为替代方案。

　　以上两种方法（MR + COLOC和MR + eCAVIAR）都强调了针对四个基因（TFAP2B，TCF7L2，FTO和ZC3H4）的BMI和糖尿病的共有因果因素SNP 。结合MR结果显示，BMI对糖尿病有因果关系且平均水平没有多效性的证据，观察到的这些基因与糖尿病风险具有的因果关系的原因，可能是由于BMI变化介导产生的。

　　讨论

　　分析表明，MR + COLOC和MR + eCAVIAR一直显示出由BMI介导的四个基因（TFAP2B，TCF7L2，FTO和ZC3H4）对糖尿病的因果关系证据。

　　TFAP2B，已被发现与腰围相关，并且与减重和减少脂肪摄入的效果相关联。因此，TFAP2B基因可能在BMI介导的糖尿病的潜在机制中起重要作用。

　　Rs7903146，坐落在的内含子区域TCF7L2基因，与体重指数与糖尿病相关。但是，在敏感性分析中，去除此SNP后，BMI对糖尿病估计的因果作用几乎没有变化。因此，它被确定为潜在的多效性工具。

　　FTO，与BMI和糖尿病相关，该基因中的rs9939609已被确定可通过BMI影响英国人发生糖尿病的概率。该SNP与研究分析中突出显示的SNP rs1558902处于高度连锁不平衡状态。Rs3810291（在ZC3H4中），已表明与欧洲人群的BMI相关联。最近的研究进一步表明，它与儿童的BMI和糖尿病相关。分析表明，该SNP在欧洲人中可能会通过BMI导致糖尿病的发生。

　　rs9816226（最近基因：ETV5）和糖尿病的rs1470580（在IGF2BP2中），GWASs已经表明，遗传变异ETV5是预测BMI在多个人种中导致糖尿病的发生，但不是通过BMI引起的。

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