注意！这4项指标可预测重症COVID-19进展！

　　截至北京时间2020年4月13日12：17，全球已有1805839人确诊感染新型冠状病毒，世界各地医疗资源告急。

　　近日，中国解放军第五医学中心感染性疾病诊疗与研究中心的秦恩强团队的最新研究登上了国际顶尖杂志《柳叶刀》的预印本，此研究由作者提交，尚未经过同行审阅。该研究指出合并症、年龄>50岁、淋巴细胞计数<1500/μL和血清铁蛋白>400 ng/mL 4项临床指标可用来预测新冠肺炎患者是否会进展到重症。

　　新冠肺炎的严重程度可分为四级：轻型、中型、重型、危重型，其中重型约占13.8%，危重型占4.7%。相比于轻到中度病例可以在具有充足隔离空间和有规范检疫流程的社区医院管理，重症患者往往需要更多的重症监护等医疗资源和巨大的卫生人力。

　　若低估患者病情，会导致患者不能及时得到治疗而病情加重；若高估患者病情，则会造成医疗资源浪费，使本该得到治疗的患者失去治疗机会。

　　因此，如何准确预测患者是否会进展到重症，是临床工作者面临的一大考验，确定进展到重症的危险预测因子将会极大地促进对有限医疗资源的利用。

　　这项来自解放军第五医学中心的研究则回答了这个问题，4项指标：合并症、年龄>50岁、淋巴细胞计数<1500/μL和血清铁蛋白>400 ng/mL可以较为有效的预测新冠确诊患者是否会进展到重症！

　　先来看看这4项指标分别具有什么含义

　　1 合并症

　　合并症是指在同一人身上患有的两种或两种以上的疾病，它们可以同时发生，也可以先后发生。

　　往往合并症之间存在相互作用，同时患有多种疾病会使病情进一步恶化，如一个患者同时患有高血压和糖尿病，那么患者的病情比单独患有高血压或糖尿病更容易恶化。

　　在这项研究中，合并症被定义为至少患有以下任何一种合并症（时间至少6个月）：高血压、糖尿病、心血管疾病、肝病、哮喘、慢性肺病、艾滋病毒感染和恶性肿瘤。

　　2 高龄

　　高龄是许多疾病的危险因素，冠心病、肿瘤等疾病的患病风险和死亡风险都会随年龄的增长而增加。在新冠肺炎患者中，有86.6%的患者年龄在30-79岁之间，且死亡率密度随年龄的增加而明显增加。

　　3 淋巴细胞

　　淋巴细胞属于白细胞的一种，是人体免疫功能的主要执行者，可分为T淋巴细胞、B淋巴细胞和自然杀伤（NK）细胞。

　　当受抗原刺激后，T淋巴细胞分化为致敏T淋巴细胞，参与细胞免疫；而B淋巴细胞分化为浆细胞，产生并分泌抗体，参与体液免疫；NK细胞是非特异性免疫细胞，在不需要抗原刺激的情况下，具有杀伤靶细胞的作用。当淋巴细胞数目低于正常值时，表示机体免疫能力下降。

　　4 血清铁蛋白

　　血清铁蛋白是人体重要的铁贮存蛋白，参与对造血和免疫系统的调控。当机体组织受到破坏时，组织内铁蛋白释放增加，会导致血清铁蛋白升高，因此可作为炎症指标，反映炎症的严重程度。

　　这4项指标是如何确定的呢？

　　该研究将2020年1月20日以来在解放军第五医学中心收治的所有确诊的COVID-19患者纳入研究并随访至2020年2月16日，其它病原体造成的原发感染被排除在外。

　　COVID-19的确诊标准为通过RT-PCR检测咽拭子中SARS-CoV-2，核酸测试结果阳性。将患者分为两组：病情稳定的非重症患者组和病情进展到重症的患者组，前瞻性地收集两组临床资料并进行比较。

　　研究方法

　　该研究采用了简化的IDSA/ATS分组标准区分病情稳定的非重症患者组和病情进展到重症的患者组。在判断进展到重症的COVID-19时，需要满足至少两个以下方面的条件：

　　呼吸窘迫（呼吸速率≥30次/分钟），静息氧饱和度≤93%；

　　PaO2/FiO2比≤39.9 kpa，需要气道正压或持续气道正压通气；

　　肺CT表现恶化，多叶浸润、混淆或迷失；

　　收缩压<90 mmHg，在观察期间需要液体复苏；

　　观察期间并发血尿素氮水平≥20 mg/dL的尿毒症;

　　需要侵入性机械通气或发展需要升压支持的休克也属于进展到重症的COVID-19 。

　　该研究对患者进行了以下测定：全血象血常规、肾功能试验和肝功能试验及血清铁蛋白。持续监测临床结局和实验室指标至2020年2月16日，监测的实验室指标包括全血计数、凝血剖面、肝肾功能、肌酸激酶（CK）、铁蛋白、铁、乳酸脱氢酶（LDH）、降钙素原（PCT）、肌钙蛋白（CTN）和电解质。

　　对有呼吸窘迫的患者进行血气分析。用于流感、禽流感、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒检测的鼻咽拭子和痰液等呼吸道标本则采用由中国食品药品监督管理局准批的实时RT-PCR检测。所有患者均进行了胸部X线或CT扫描检查。

　　统计方法方面，正态分布的连续变量用均值±标准差表示，使用未配对双尾student-t检验进行比较。偏态分布的连续变量则表示为中值（四分位数间距），并使用Mann-Whitney检验进行比较。分类变量以数目（百分比）表示，通过卡方检验进行比较。规定p<0.05为有统计性差异。统计分析使用SPSS 22.0和R 3.6.1软件进行。为确定进展到重症的独立危险因素，该研究对患者入院时的临床特征进行了单变量Cox比例回归分析的统计学检验（由于样本量较小，多因素分析不适用）。

　　研究结果

　　1 入组患者的临床特征

　　先介绍一下研究对象的一般情况。该研究共纳入了49例确诊的COVID-19住院患者。入组患者平均年龄为43.6±17.1岁，男性31人（63.3%），其中16例（32.7%）至少有一种合并症。高血压、糖尿病、心血管疾病、肝病、哮喘和慢性肺部疾病占该队列合并症的95%。其中，32名受试者（65.3%）去过武汉，17名（34.7%）与来自武汉的人员有过接触。

　　患者发热症状与胸部X线病变确定肺炎，有4例（8.2%）患者无明显症状、5例（10.2%）患者患有肺炎并伴有发热、9例（18.4%）患者发热却无肺炎表现、31例（63.3%）发热后出现肺炎表现。

　　从临床表现来看，发热（79.6%）、干咳（34.7%）和咳痰（22.4%）是最常见的症状。其它较少见的症状包括疲劳（18.4%）、头痛（18.4%）、气短（12.2%）、肌痛（12.2%）、咽痛（8.2%）和腹泻（8.2%）（表1）。最终分为稳定非重度组34例（69.4%），进展到重度组15例（30.6%）。

　　两组患者在年龄、合并症、血清铁蛋白和淋巴细胞计数等方面存在显著性差异（表2），也就是说，病情稳定的非重症患者和病情进展到重症的患者的这4项指标是不一样的！

　　2 进展到重症COVID-19的预测因子

　　在该研究中，其实两组在年龄、合并症（表1）、血清铁蛋白、淋巴细胞计数、血清LDH、D-二聚体、CD4和CD8计数在两组之间均有显着性差异，P<0.05（表2）。

　　可为何最终选择了这4项指标呢？

　　首先合并症[危害比（HR）：14.8，95%CI：4.0-54.7，p<0.001 ]，年龄>50岁（HR：4.7，95%CI：1.6-13.7，p=0.003），淋巴细胞计数<1500/μL（HR：5.0， 95%CI：1.1-22.0，p=0.01）和血清铁蛋白>400 ng/mL（HR：7.1，95%CI：2.6–19.8，p=0.002）4个危险因子在全国范围内都非常便于检测。

　　此外，有3个或4个危险因素的研究对象中有73%（11/15）进展为重症、需要插管或进入ICU；而有0-2个危险因素的研究对象 [ 比值比（OR）：6.2、95%CI：1.7至22.8、p=0.006）仅有11.8% （4/34）进展为重症。无危险因素的13名患者则皆没有进展到重症，而具备所有4个危险因素的9名患者中有8名患者出现了疾病的进展（p<0.0001）。进展到重症组有一名患者死亡，该患者有全部4个危险因素（表3）。

　　特别的是，有4名患者入院即为重症，其中1名患者仅有2个危险因素，其余3人均有4个危险因素。所有4例患者的病情在研究期间内出现了进一步恶化。在排除这4名患者后并不会影响总的风险评分的预测值，具有3个或更多危险因素的患者仍有67%（8/12）进展为重症，而具有0-2危险因素的患者仅有12%（3/33）进展为重症。（OR： 7.3，95%CI：1.7~32.3，p=0.008）

　　简单地说，就是具备上述4个预测因子的患者更有可能进展到重症，需要更进一步的治疗！

　　研究局限性

　　首先，该研究样本量很小，只有49例确诊患者。此外，它的研究对象全部来自北京同一家医院，可能不适用于其它地区的患者。其次，该研究所有患者要么来自湖北、要么曾前往湖北、要么与来自湖北的COVID-19患者有过接触史。

　　因此，该研究的结果可能不适用于那些没有湖北旅行史或与湖北患者无直接接触史的COVID-19病例。同时，该项研究随访时间较短，在稳定非重症组中从首次出现症状到观察结束的平均时间为24.6（范围18-33天）天，这些患者中仍有一部分人可能随着时间的推移而出现病情进展。

　　总而言之，该研究指出临床中十分容易获得的“合并症、年龄>50岁、淋巴细胞计数<1500 /μL和血清铁蛋白>400 ng/mL”4个临床预测因子可用来预测新冠肺炎患者是否会进展到重症，虽然该存在样本量小、单一研究中心的问题，但其能够方便地在其它省份或国家的临床队列中得到验证，若能在更多人群中得到验证，那么它将为在世界范围内确定高进展风险COVID-19患者提供一个简便易行的思路，有效分配有限的医疗资源。

　　参考文献：Ji D， Zhang D， Chen Z， Xu Z， Zhao P， Zhang M， et al. Clinical Characteristics Predicting Progression of COVID-19 (2/17/2020).

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