美国FDA黑框预警：经典哮喘用药或致患者自杀

　　2020年3月4日，美国食品药品监督管理局（FDA）发布黑框预警：抗哮喘以及抗过敏药物孟鲁司特钠（顺尔宁）可诱发严重神经精神不良事件，建议限制其用于过敏性鼻炎的治疗。

　　黑框警告：是美国FDA对上市药物的最严重警告形式，要求使用加黑和加粗边框将警告内容重点显示，并置于药品说明书顶端的醒目位置。

　　警告并非首次被提出，个案报道早已有之

　　实际上，孟鲁司特钠可致神经精神副作用并不是第一次被警示了。早在2019年6月24日，一篇发表在RxISK上的一个病例报告称孟鲁司特钠停药后会出现抑郁情绪加重的不良反应：病例中患者是一位11岁患哮喘的男孩，虽然在使用孟鲁司特钠9个月后哮喘症状得到控制，但在服药期间有间歇性的情绪不良表现。其母亲考虑到哮喘症状已经控制，停药可能会改善其精神状态，于是自行停药。

　　但停药后患者出现了更加严重抑郁的症状：包括进食障碍、入睡困难、哭泣和惊恐发作。症状持续几小时后患者会不停尖叫和打闹，直到精疲力竭后耗竭而眠，但在睡眠中患者又会因梦魇惊醒。

　　案例中的患者并非偶发，有很多哮喘患者在使用孟鲁司特时会出现神经精神症状，停用后症状突然加剧，类似于急性戒断反应。这种神经精神症状会持续几周、几个月甚至几年，通常呈现间歇性发作。曾经历过的人称其为“过山车样症状”（rollercoaster of symptoms）。

　　警示儿童用药风险，美FDA早已行动

　　2019年9月27日，美国FDA召开了儿科、药物安全和风险管理咨询委员会联席会议，发布了针对儿童用药孟鲁司特钠的神经精神事件的预警。会议对药物上市以来检测到的神经精神症状不良事件、历史监管措施和药物的重点标签更新作出了总结。

　　当时，孟鲁司特钠包装内说明书神经精神不良事件一栏已注明成年人、青少年以及儿童服用顺尔宁后可能会出现但不限于以下不良事件：易激惹、易怒、攻击性行为或敌意、焦虑、抑郁、定向障碍、注意障碍、异常梦境、口吃、幻觉、失眠、记忆障碍、强迫症状、静坐困难、梦游、自杀想法和行为、抽搐以及震颤。

　　鉴于此，FDA于2019年9月要求进一步规范用药指南，并考虑黑框警告孟鲁司特钠的神经精神不良反应。在用药和医患沟通方面，建议增加患者标签以帮助患者了解所用药物可能带来的不良反应，同时增加患者的用药依从性。

　　黑框警告，它来了

　　有了上述事件的铺垫，我们也就明白此次黑框警告并非从无到有，而是水到渠成的。

　　FDA药物评估和研究中心肺、过敏和风湿病产品部门主任Sally Seymour博士说：美国有数百万人患哮喘或过敏，且依赖药物治疗。目前我们不能确定孟鲁司特钠导致神经精神症状的发生率几何，但部分病例已经显示了相当的严重性。

　　黑框警告旨在确保医患双方充分了解药物的不良反应信息并基于此合理决策药物治疗。她补充到：除了孟鲁司特钠，我们还可以用很多其他已经充分证明了安全性的非处方药物控制过敏（如氯雷他定、非索非那定、西替利嗪、左西替利嗪、苯海拉明，以及类固醇鼻腔喷雾剂，如氟替卡松、曲安奈德、和布地奈德。另外，过敏原免疫疗法也可以减少过敏性鼻炎的症状）。

　　除了警告之外，FDA还建议在使用孟鲁司特钠之前应询问患者的精神病史，并只将孟鲁司特于对替代疗法反应较差或不耐受的过敏性鼻炎患者。

　　另外，医生应在起始用药或继续用药开具处方时动态评估患者的风险效益比。对患者来讲，当用药后或停药后出现行为改变或出现神经精神症状、自杀念头或行为时，应立即与医护人员联系，并主动提供服用孟鲁司特的信息。

　　所有药物都是双刃剑，副作用总是与其作用相伴而行。作为患者绝不应因噎废食，而是应遵医嘱合理用药。作为临床医生，则应该根据患者的个体情况制定不同的诊疗方案，在选择范围内尽量选择安全且药效相当的药物种类，并密切关注患者对药物的反映，及时调整处方。

　　参考来源：

　　1. https：//rxisk.org/montelukast-withdrawal-syndrome/

　　2.FDA Joint Meeting of the Pediatric and Drug Safety and Risk Management Advisory Committees Neuropsychiatric Events with the use of Montelukast in Pediatric Patients Katherine Clarridge， MD， MSc September 27， 2019

　　3.FDA NEWS RELEASE-FDA Requires Stronger Warning About Risk of Neuropsychiatric Events Associated with Asthma and Allergy Medication Singulair and Generic Montelukast

　　https：//www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-requires-stronger-warning-about-risk-neuropsychiatric-events-associated-asthma-and-allergy

　　4.FDA requires Boxed Warning about serious mental health side effects for asthma and allergy drug montelukast (Singulair); advises restricting use for allergic rhinitis; Risks may include suicidal thoughts or actions https：//www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requires-boxed-warning-about-serious-mental-health-side-effects-asthma-and-allergy-drug

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