上腹疼痛2个月，这个疾病越应用质子泵抑制剂，病情越糟糕！

　　前  言

　　对于消化科医生来说，质子泵抑制剂（PPI）是不可或缺的王牌，是治疗消化性溃疡、胃食管返流病等酸相关疾病的一等功臣，更是根除幽门螺杆菌（Hp）的铁三角之一。

　　PPI是世界上最常用的药物之一，自1980年研制出第一个PPI[1]，普遍认为长期使用PPI可能会产生各种不良影响，包括常见的胃肠道反应乃至骨折、艰难梭菌感染[2]、肺炎[3]、心肌梗死[4]甚至脑卒中[5]，但不良反应发生率较低（小于1%），因此PPI自1988年上市至今一般认为是安全的。

　　近年来越来越多的研究领域开始关注PPI的安全性。2017年发表在gut的一项大型回顾性队列研究发现：与未使用PPIs患者相比，曾行根除Hp治疗而长期使用PPi的病例组罹患胃癌风险增加了2.4倍，随着PPI使用年限的增加，胃癌的发生风险逐年升高，且PPIs与胃癌风险之间存在明显的剂量及时间反应趋势[6]。

　　此外，近期发表在Gastroenterology的一例腹痛患者使用PPIs后出现嗜酸性粒细胞性胃炎(eosinopbilic gastroenteritis，EG）[7]，使用PPIs的安全性再次引起广泛关注。

　　病例概述

　　患者47岁，男性，因上腹疼痛伴恶心、呕吐2月入院。既往高血压病史，服用氯沙坦和普萘洛尔控制血压，高脂血症病史。否认药物、环境过敏史。

　　6个月前，患者因间歇性烧心就诊于当地医院，胃镜提示反流性食管炎和急性糜烂性胃炎，给予口服奥美拉唑、泮托拉唑短程治疗，烧心感有所改善但仍反复发作；

　　再次就诊当地医院，改为口服埃索美拉唑40mg，每天2次， 患者开始出现恶心、间歇性呕吐、食欲下降和腹痛，为求进一步诊治，遂就诊梅奥诊所。

　　入院后行血常规、血生化未见明显异常，再次行胃镜提示食管未见异常，胃窦、胃体黏膜呈弥漫性颗粒状改变，活检提示嗜酸粒细胞浸润显著，Hp感染阴性，

　　至此患者明确诊断为嗜酸粒细胞性胃炎，在不改变其他药物和饮食情况下，停用PPI一周内患者上腹痛、恶心、呕吐完全消失。

　　随访6个月，患者均无不适。10个月后复查胃镜，予胃黏膜活检未见异常。

　　临床上普遍认为口服PPI对各种临床适应症耐受性良好，最常见的不良反应包括腹泻、头痛、恶心和头晕。

　　然而，对PPI罕见但严重的过敏反应也有报道，包括非过敏反应(如细胞减少，间质性肾炎，肝炎，皮肤红斑狼疮)和过敏反应(如中毒性表皮坏死松解症)。对于严重的过敏反应，可考虑对皮肤进行PPIs测试，可通过识别交叉反应模式选择的相应PPIs。

　　分析与讨论

　　1 嗜酸性粒细胞性胃肠炎

　　嗜酸性粒细胞性胃肠炎(EG）是临床上的一种少见病，以胃肠道某些部位弥漫性或阶段性嗜酸性粒细胞浸润为特征。

　　嗜酸性粒细胞是免疫细胞，通常位于肠黏膜固有层内，食道除外。固有层嗜酸性粒细胞从十二指肠到盲肠增加，从右结肠到直肠减少。因此，确定病理性嗜酸细胞浸润的截止点应考虑肠道活检的定位。

　　在十二指肠，大多数研究使用大于20个嗜酸性粒细胞/高倍视野（×400）为诊断标准。EG内镜下主要表现为胃肠道黏膜充血水肿、糜烂、溃疡等，无特异性，最常见病变部位是胃窦、十二指肠，可累及食管、回肠末端、结肠，小肠亦可受累。

　　根据Klein分型，EG分为3型，各型可单独发生或混合出现：

　　黏膜型：此型较为常见，嗜酸性粒细胞仅累及黏膜层和黏膜下层，主要表现为吸收不良，粪便隐血试验阳性等;

　　肌层型：此型嗜酸性粒细胞可浸润至肌层，由胃和小肠壁增厚、僵硬，导致胃肠道梗阻症状，抗酸药或抗胆碱能药物无法缓解;

　　浆膜型：此型相对少见，占EG的10%左右，以嗜酸性粒细胞浸润浆膜为特点，多数合并腹水，腹水中可查见大量嗜酸性粒细胞[2]。

　　2 EG的临床表现及诊断

　　嗜酸性粒细胞性胃肠炎临床表现无特异性，可发生于各个年龄段，该病的漏诊率、误诊率较高。

　　根据过敏史、外周嗜酸粒细胞计数、骨髓嗜酸粒细胞比例增高对诊断具有提示意义，内镜活组织检查和腹水见大量嗜酸粒细胞是诊断的关键，目前国内外常用的是Talley、Leinbach标准。

　　Talley标准包括：

　　存在胃肠道症状；

　　活检显示食管至结肠的胃肠道有一个或以上部位嗜酸粒细胞浸润，或放射学异常伴外周嗜酸性细胞增多；

　　除外寄生虫感染和结缔组织病、淋巴瘤、克罗恩病等胃肠道外嗜酸性细胞增多的疾病。

　　Leinbach标准：

　　进食特殊食物后出现胃肠道症状和体征；

　　外周血嗜酸性细胞增多；

　　组织学提示胃肠道嗜酸性细胞增多或浸润，应考虑EG。

　　3 EG的治疗及预后

　　EG的治疗包括一般治疗和对症治疗，一般治疗包括避免接触致敏原。当检测到食物过敏原时，罹患EG的患者应保持针对性的食物排除疗法。当确定有许多或没有过敏原时，可以测试更具侵略性的经验性食物排除疗法或要素饮食。

　　糖皮质激素是对症治疗首选的药物，临床缓解率在50%-90%之间，使用0.5-1 mg/kg的强的松治疗数周，6至8周逐渐减量，约20%的EG患者需要低剂量强的松维持缓解。研究表明，EG患者使用布地奈德9 mg/d诱导和维持临床缓解，逐渐减量至6 mg/d，若临床需要以3 mg/d的剂量维持，疗效较好。

　　其他治疗药物包括巯唑嘌呤、美泊利单抗、色甘酸钠等可能对EG有效。约40%EG患者的病情可自发缓解，本病预后良好，目前无恶病病例报告。

　　PPI相关不良反应发生率低，使用还是相对安全的，严格掌握临床适应证尤其重要。

　　综上，临床中EG临床表现不典型，遇到反复发作的腹痛，与进食致敏食物有关或皮肤有致敏表现，外周嗜酸性粒细胞增多、骨髓、腹水或活检发现嗜酸性粒细胞增多或浸润，在排外了寄生虫感染和结缔组织病、淋巴瘤、克罗恩病等胃肠道外嗜酸性细胞增多的疾病，应考虑EG。

　　参考文献

　　[1]Forgacs I， Loganayagam A. Over prescribing proton pump inhibitors. BMJ

　　2008;336：2–3.

　　[2]Yang YX， Lewis JD， epstein S， et al. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006;296：2947–2953.

　　[3]Janarthanan S， Ditah I， Adler DG， et al. Clostridium diffcile-associated diarrhea

　　and proton pump inhibitor therapy： a meta-analysis. Am J Gastroenterol

　　2012;107：1001–1010.

　　[4]Laheij RJ， Sturkenboom MC， Hassing RJ， et al. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppressive drugs. JAMA 2004;292：1955–1960.

　　[5]Sherwood MW， Melloni C， Jones WS， et al. Individual proton pump inhibitors and

　　outcomes in patients with coronary artery disease on dual antiplatelet therapy： a

　　systematic review. J Am Heart Assoc 2015;4：e002245.

　　[6]Ka Shing Cheung，esther W Chan， Angel Y S Wong ，Long-term proton pump inhibitors and risk of gastric cancer development after treatment for Helicobacter pylori： a population-based study. Gut2017;0：1-8

　　[7]Andree H. Koop，1 Raouf E. Nakhleh，2 and Ming-Hsi Wang。A Rare Cause of Paradoxical Nausea and Abdominal Pain Gastroenterology 2019;157：e4–e5

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