好神奇，帕金森病竟然也分性别！

　　很多疾病都存在着性别差异，例如男性在心脏病发作时的症状更明显，而甲状腺疾病在女性人群中的发病率更高。作为一种神经退行性疾病，帕金森病也存在着性别差异。

　　意大利科学健康研究所（IRCCS）蒙诺迪基金会细胞与分子神经生物学实验室的研究团队，近日总结了男女帕金森病患者在临床特征、风险因素、药物治疗和病理生理学方面的差异，相关研究成果发表在《Journal of Parkinson's Disease》上。

　　一 帕金森病已经发现的性别差异

　　在了解意大利科学家总结的最新差异之前，我们先了解一下帕金森病相关知识及已经发现的性别差异。

　　帕金森病（PD）是第二常见的、与年龄有关的神经退行性疾病，它影响到约3%的65岁人群和高达5%的85岁以上人群。

　　这种疾病的主要运动症状包括动作迟缓、僵硬、静态颤抖和步态障碍。与这种疾病相关的最常见的非运动症状包括自主神经功能障碍、认知异常、焦虑、抑郁和冷漠等精神症状，以及失眠和快速眼动行为障碍。

　　绝大多数帕金森病例是散发的，只有10%的患者携带致病基因突变。

　　这种疾病的流行病学和临床特征有明显的性别差异：男性患上帕金森病的风险是女性的2倍，但女性死亡率更高，病情进展更快。

　　此外，与男性相比，女性在对药物治疗和脑深部电刺激治疗的反应以及对生活质量的个人评价方面，也表现出不同的症状和差异。

　　二 帕金森病最新发现的性别差异

　　这里，我们就来看看意大利医学家总结了哪些差异：

　　临床特征差异

　　临床特征差异包括运动症状、非运动症状和生活质量三个方面。

　　加拿大卡尔加里大学的研究者在2016年进行的Meta分析显示，男性和女性在60~69岁和70~79岁这两个年龄段中，都观察到与年龄相关的PD发病率上升，但男性的上升幅度更大。

　　在影响PD患者生活预后的因素方面也发现了性别差异。瑞典斯坎大学医院的研究者在2018年使用相对生存率的统计方法进行的研究表明，老年痴呆症的诊断对女性帕金森病人预期寿命的影响比男性病人更大。

　　日本国立宇多野医院的学者发现BMI低（<18.5）与生存时间短密切相关，但这种减少仅在男性中有显著意义。

　　运动差异

　　除了男性和女性在PD患病率和预后方面的差异外，许多研究报告了临床表型上与性别有关的差异。

　　女性症状

　　颤抖、视觉空间功能障碍、吞咽困难、疼痛、胃肠功能失调、频繁跌倒

　　女性风险因素

　　LRKK2 G2019S基因突变，尿酸盐水平高、体力活动少

　　男性症状

　　轻度认知障碍、执行功能（注意力和工作记忆）缺陷、流口水、躯干前屈、冻结步态

　　风险因素

　　GAPDH基因多态性，高胆固醇、尿酸盐水平低

　　与运动相关的帕金森病症状，男性往往比女性更早出现。颤抖伴跌倒，加上与疼痛相关的症状，如姿势不稳和身体僵硬等特征，更有可能成为女性PD患者的早期症状。女性服用左旋多巴以提高多巴胺水平所引起的运动并发症的风险也较高。

　　相比之下，男性在姿势方面往往会遇到更严重的问题。尽管男性PD患者冻结步态的发生比女性晚，但男性患躯干前屈症的风险更高，在这种情况下，他们走路和站立时脊柱会向前弯曲。

　　非运动症状差异

　　英国曼彻斯特大学和西班牙马德里卡洛斯三世卫生研究所等机构的学者对951名PD患者进行的队列研究发现，某些非运动性帕金森病症状在女性中更常见，而且影响更严重。例如，疲劳、抑郁、不宁腿、便秘、疼痛、味觉或嗅觉功能丧失、体重改变和出汗过多等症状在女性PD患者中更为严重和普遍。

　　德国汉堡大学的研究者发现，女性PD患者发生严重吞咽困难的倾向较高。

　　苏州大学附属第二医院的研究者发现，男性PD患者更容易出现严重流口水的症状。

　　此外，男性PD患者更有可能患上轻度认知障碍（MCI），并在疾病晚期进展更快。女性PD患者在使用蒙特利尔认知评估量表（MOCA）测量的符号数字模式测验、词语流畅性测验和总体认知功能方面的表现较好，但她们的视觉空间功能较差。

　　PD患者在执行能力（注意力和工作记忆）方面也存在着显著的性别差异，男性的缺陷更大。

　　在与帕金森病相关的并发症方面，女性PD患者表现出更严重的、持续的、间歇性的焦虑和深度抑郁。相比之下，冲动控制障碍，如病态赌博和性欲亢进，在男性PD患者中更为常见。然而，男性患者比女性患者表现出更多的性功能障碍和性关系受损。

　　性别对PD患者的情绪加工能力也有不同的影响，男性对愤怒情绪的识别能力较差，同时伴随神经反应减弱。

　　快速眼动睡眠行为障碍（RBD）是已知最明显的神经退行性共核蛋白病的前驱症状，它与男性PD患者的相关性更强。女性通常表现出比男性较少的攻击性和伤害性RBD，因此她们不太容易引起医生的关注。

　　生活质量差异

　　性别还影响PD患者的生活质量及其日常生活活动、参与社会活动和获得医疗保健服务的能力。

　　健康相关生活质量（HRQOL）是一种多维量表，用于评估疾病和治疗对患者生活的影响。从总体上来看，女性PD患者在身体功能和社会情感方面受到了更多的影响，而男性PD患者在认知方面受到了更多的影响。

　　风险因素

　　基因

　　尿酸盐是一种具有抗氧化和神经保护作用的内源性嘌呤代谢物，它是一种由基因和环境共同决定的修饰因子，也是潜在的PD生物标志物。高尿酸盐水平与特发性PD的风险降低和进展缓慢有关。

　　但是，尿酸盐水平和PD之间关系的性别差异存在一定争议。在男性中，高尿酸盐水平与PD进展缓慢、患病率低有关；但在女性中，却观察到了相反现象。LRRK2基因突变是PD最常见的遗传原因。研究表明，LRRK2基因突变携带者中，PD患者尿酸盐水平更低；在LRRK2携带的女性中尤为显著。这可能可以解释尿酸水平与PD之间关系的性别差异。

　　环境

　　因所从事职业而接触具有神经毒性作用的环境因素在帕金森病领域引起了广泛的关注。接触农药、溶剂和金属的特定职业群体（如农民、木材工人、油漆匠和冶金工人）患上PD的风险上升，从事这些职业的人以男性居多 。

　　体育活动

　　体育活动是影响PD发病、严重程度和进展的另一个重要生活方式因素。中年时期体育活动量大与患PD风险低、疾病预后较好和严重并发症发生率低有关。美国宾夕法尼亚大学的研究者开展的一项关于早期PD患者的大型国际多中心队列研究表明，年轻人和男性的体育活动量较大。老年病人（尤其是妇女）更容易不运动和患上并发症。

　　病理生理学

　　多巴胺能神经元变性

　　与其他类型的神经元相比，黑质中的多巴胺能神经元极易受到应激条件的影响。这种脆弱性可归因于不同的因素，如多巴胺代谢过程中的高氧化负荷、兴奋性毒性、高铁含量和低线粒体质量。因此，这些因素的性别差异可能是多巴胺能神经元变性倾向不同的原因。

　　神经炎症

　　神经炎症是帕金森病致病难题的重要组成部分。目前的证据表明，小神经胶质细胞和星形胶质细胞在衰老过程中所发挥的生理作用可能会受到损害，从而导致PD的发病和进展。由于雌激素具有抗炎作用，它们在整个生命周期中的作用可以部分解释与性别相关的风险和帕金森病的表现。

　　氧化应激

　　PD患者的氧化应激可能与多巴胺代谢、线粒体功能紊乱、铁过剩、神经炎症、钙调节紊乱和衰老等因素有关。由于线粒体执行重要的功能，代谢率高，对脑氧化损伤的敏感性强，因而维持线粒体的稳态对神经元保持活力和促进功能正常运转起到了极为重要的作用。由于线粒体特有的母体传递特性，它表现出强烈的性别特异性行为，并在男性和女性中发挥着不同的作用。

　　药物治疗的差异

　　运动症状的药物治疗

　　PD患者目前通过服用左旋多巴来控制运动症状。然而，长期服用左旋多巴与运动并发症的发生有关，如左旋多巴诱发的运动障碍、剂末效应（用药有效时间缩短，再用药好转）和开关现象（症状在突然缓解与加重之间波动）。

　　在通常情况下，女性对左旋多巴的生物利用度更高，而她们对左旋多巴的清除率较低。

　　非运动症状的药物治疗

　　抗精神病药是治疗帕金森病或路易体痴呆患者的重要药物种类，因为幻觉和精神病可使患者致残。然而，这类药物与这一人群（尤其是老年PD患者）的死亡率和发病率升高有关。对接受抗精神病药物治疗的加拿大PD患者进行的两项独立队列研究发现，老年人和男性在随访期间遵从抗精神病处方药物的比率更高。

　　激素方面的差异

　　帕金森病存在性别差异的流行病学证据表明，女性性腺激素，特别是血液循环中的雌二醇可能对多巴胺能系统产生有益作用，它充当了一种神经保护剂。

　　在一生中雌激素累积暴露量较高的女性患帕金森病的风险显著降低。男性和绝经后女性患上帕金森症的风险相似，这两个人群的雌激素水平低于绝经前女性。

　　此外，雌激素在改善PD症状和左旋多巴诱发的运动障碍方面也是有效的。

　　三 结论

　　越来越多的实验和临床证据支持PD在男女之间存在差异的观点。男性和女性不仅表现出不同的症状，而且不同的机制参与了这种疾病的发病机理。从临床和研究的角度来看，真正理解这种差异背后的原因还有待努力。临床医生在治疗PD患者时要特别考虑性别特征和差异。

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