不到1年,定制药问世!
Yu的实验室加班加点。1个月后,Mila的全部基因组结果出炉。团队发现来自母系非编码部分基因的缺陷。
至此,Mila得以确诊:CLN7基因型贝敦氏症。
这是贝敦氏症极为罕见的一种亚型,过往研究非常少。
2017年4月,进一步分析表明,Mila体内的CLN7基因被转录RNA时,会生成一种短而无用的溶酶体蛋白。事实上,溶酶体是细胞内一个泡状结构,包含很多酶,专长清除废物分子。
有没有可能激活细胞,让它产生正常的溶酶体蛋白?
Yu和研究团队决定利用这一点,设计药物。
他们邀请资深基因学专家、毒理学专家,能快速生产分子药物的公司……至少30位科学家、医生,参与到“救救Mila”的工作中。
Yu和团队仅用8个月时间,设计出新型分子药物“milasen”。它能与Mila的CLN7突变基因相匹配,在其细胞中发挥作用,合成有用的蛋白质。
2018年1月,FDA批准milasen的单患者试验。Mila的治疗,正式开始。
Yu和团队向其脊髓液中,注入药物。按照设计,药物会进入大脑,修复神经元。注射从低剂量开始,此后酌情加大剂量。
用药几个月后,Mila逐渐好转。
最明显的变化,是其癫痫发作锐减。从一天二三十次,每次持续2分钟,降至每天发作5-12次,持续时间缩短为几秒。
2018年10月,Mila出院、回家。虽然仍看不见,不能说话,需要人搀扶、行走,但妈妈说,Mila的肢体力量有所恢复,吞咽时不再呛咳,反应能力也有所提高。“每一个微小的变化,对我而言都是一个巨大的改变。”
研发凸显规则盲区
2018年美国人类遗传学协会年度会议邀请Yu和团队,讲述Mila的故事。
“从得知小女孩需要帮助,到完成基因测序,再到设计、生产药物,我们只用了1年。”Yu指出,约10%-15%的贝敦氏症患者及其他基因突变致病患者,存在转录异常。milasen或许适用于这些患者。“至少,这一研发过程,能给罕见病患儿带来希望。”
在那场会议上,有人点赞,milasen是证明多学科合作、个性化治疗的最好案例。
也有人表示,这碗鸡汤很香,但“这么天时地利人和的事,像拍电影一样。其背后的代价,是多数家庭承受不了的。”
截至目前,Mila的个性化研发、治疗花了多少钱,只有医生团队和家人知道。
这些钱主要源于捐款。2017年,家人发起、建立“Mila奇迹基金会”,开通在线募捐通道。Yu和团队申请研究经费支持。美国波士顿儿童医院也为孩子发起筹款活动。
到2018年,有据可溯的捐款总额超300万美元(约合人民币2100万元)。
《新英格兰医学杂志》在发布milasen相关论文时,配发FDA药物评估和研究中心主任撰写的社论,《个体化治疗时代的药物管制》。
该文指出,基因组学的快速发展,独立实验室的兴起,第三方制药公司的快速响应,使得“个性化定制药物”不再是梦。
但在“唯一药+唯一适用者”的情况下,药物研发突然有了很多“规则盲区”。比如,需要获得哪些证据,才能将药用于人体?对安全性的最低保证是什么?如何选择剂量、制定治疗方案?用药后,患者情况危急时,该如何抉择?治疗有效性如何评估?
Yu在其发表文章中写道:我们并不清楚这一药物的不良反应……只能推测,它适用于身患致命脑病或神经疾病,但没有其他治疗手段的人。
《个体化治疗时代的药物管制》还称,患者参与个性化定制药物,TA不再是受试者,而是整个项目的推动者、主导者。患者和家属为争取“活”的机会,可能会将一些表现,误解为“症状缓解”“疾病被治愈”。那,出现什么情况,医生该喊停?
更大的压力来自于资金投入。即使前期研发很成功,如何确保企业有意愿长期、定量生产?医疗保险该拿这些“唯一药”,怎么办?
据悉,2019年5月,FDA曾邀请Yu和Mila的妈妈,讨论“唯一药”的安全性问题。
此后,该机构访谈一系列研究人员、制药企业、医生、患者及家属。希望在2020年,推出“个性化定制药”的研发和管理原则。
“作为罕见病患儿的父母,我们希望定制药研发能继续下去。但,必须看清的是,我们一只脚在天堂,另一只在地狱。”Mila的妈妈说。
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