警告！使用质子泵抑制剂可能出现艰难梭菌相关性腹泻

　　艰难梭菌（CD）感染是最为常见的院内获得性感染之一，每年其在全世界范围内造成的医疗支出超过 63亿美元。

　　它是一种厌氧的革兰染色阳性芽胞杆菌，系条件致病菌。

　　1935年，美国科学家首次从婴儿粪便中培养出CD，因菌种分离培养困难，故而得其名；1978年，CD首次被确认为肠道致病菌，其症状难以自行改善，甚至可发展为更严重的肠道疾病。

　　正常情况下，CD与肠道有益菌群处于平衡状态，若肠道正常菌群的平衡被打破，外源性或内源性CD可过度繁殖并释放致病毒素，进而导致艰难梭菌感染（CDI）的发生。

　　CDI主要由产毒素CD过度繁殖导致肠道菌群失调并释放毒素所引起，主要临床症状为发热、腹痛、水样便腹泻。

　　哪些人群容易发生 CDI？

　　长期暴露于广谱抗菌药物，尤其是克林霉素、氟喹诺酮类和第三代头孢菌素患者；

　　具有严重基础疾病患者；

　　老年人；

　　使用免疫抑制剂或免疫低下患者；

　　糖尿病、肾功能衰竭患者；

　　胃肠手术、管饲、肠道准备、营养不良、炎症性肠病 ( 尤其是溃疡性结肠炎) 患者；长期使用质子泵抑制剂（PPI）和抗组胺剂 ( 如H2受体阻滞剂，H2RA) 等患者。

　　PPI自20世纪80年代问世至今，被认为是有效而安全的药物，广泛用于消化性溃疡等疾病的治疗。

　　它通过高效快速抑制胃酸分泌达到快速治愈溃疡的作用，且因本身也有抗幽门螺杆菌（HP）作用，故在抗HP治疗中是首选。但是PPI真的就这么安全么？

　　PPI促进CDI可能

　　近年相关研究发现，PPI对CD院内感染可能有促进作用。目前，CDI的发生频率和严重程度世界各地呈上升趋势，已经成为令人担忧的健康问题。

　　关于 PPI类药物可能导致CDI风险的报道，国外从2003年开始就陆续有报道 。2012年2月，美国食品药品管理局（FDA）发布一则信息宣布使用PPI类药物可能与艰难梭菌相关性腹泻（CDAD）的风险升高有关。

　　FDA向医务工作人员提出以下建议：

　　? 如果正在使用PPI类药物的患者出现久治不愈的腹泻时应当考虑CDAD的诊断；

　　? 如果患者服用PPI类药物时出现水样便未缓解、腹痛和发热，建议患者立即就医；

　　? 应当根据患者的病情，按最小剂量和最短疗程使用PPI类药物治疗，预防CDAD的发生。

　　一项关于PPI的使用与CDI风险相关性的Meta分析中共纳入 47 篇文献（50个研究），其中病例-对照研究34个，队列研究16个。其分析结果显示，使用PPI患者的CDI率约为未使用PPI患者的两倍。

　　这一结论对公共健康和感染控制有重大意义，提示医生在使用PPI时应多关注其可能致CDI的风险性。

　　有学者进行了一项超过10万参与者的回顾性研究：研究提示，接受PPI治疗与院内获得性CDI有关，且感染风险大于未接受抑酸治疗或接受组胺H2受体拮抗剂（H2RA）治疗的患者。

　　一项共纳入42项观察性研究（30项病历对照，12项队列研究，共包括313000名受试者）结果显示PPI的使用与CDI的发生率和复发率有相关性。联合使用PPI和抗生素后，CDI风险进一步增加，但使用H2RA可能风险较小。

　　PPI 增加CDI风险的可能机制

　　CD的生存形式包括芽孢和增殖体：芽孢为休眠体，没有明显的代谢作用；增殖体是CD的活性形式，能够导致疾病的发生。

　　肠道分泌的胃酸是防御致病菌入侵的重要屏障，可防止肠道感染。正常情况下，胃内pH值为1-2，胃酸可杀灭大部分细菌，而长期服用PPI者胃内pH值可达6-7，失去胃酸的生物屏障功能，引起细菌繁殖增多。

　　此外，可能机制还有：

　　①胃pH的改变对CD芽孢生存的影响：酸性环境本身并不能杀死CD芽孢，需在一定浓度反应活性氧自由基（Ros）存在的条件下才能抑制芽孢的增殖。接受PPI治疗的患者，胃内pH升高，无法产生足够的Ros抑制CD芽孢增殖，从而导致胃内细菌数量增加；

　　②PPI增强梭状杆菌的毒性；

　　③PPI与中性粒细胞活性：可能的机制是中性粒细胞的活化依赖于细胞外钙离子向细胞内迅速转运，奥美拉唑升高细胞内钙离子浓度，降低了细胞内外的离子浓度差，导致中性粒细胞活化过程受到抑制，进而抑制了中性粒细胞的杀菌作用。

　　PPI合理应用的重要性

　　此外，PPI的临床应用还存在一些“乱象”。PPI 是一类常见的处方药，但有20% ～82%的使用并不符合药物的适应证，大约 50% 的住院患者使用PPI仅是为了预防消化不良、胃肠道出血或应激性溃疡。

　　调查显示，46% ～60% 的住院患者无PPI用药指征；出院后，34%的患者得到6-12个月的随访，其中有近一半的患者已无用药指征却仍然滥用PPI，这不但增加了经济负担，也增加了某些疾病的发生率。

　　所以，医务工作者在临床工作中应严格参考治疗规范及用药指征，合理应用PPI，且需提高公民对合理使用PPI的正确认识，告知患者切忌滥用PPI，以减少并发症的发生。

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