卒中二级预防，抗栓药物怎么用？

　　非心源性缺血性卒中患者的二级预防一直是脑卒中领域研究的热点。抗栓药物应该如何选择、双联抗血小板治疗的利弊以及抗血小板治疗的使用时机等都是大家关注的焦点。

　　在今年的中国卒中学会第五届学术年会暨天坛国际脑血管病会议上，来自上海交通大学医学院仁济医院的李焰生教授作了“非心源性缺血性卒中二级预防抗栓治疗进展”的精彩报告。

　　1 双联抗血小板治疗（DAPT）：有益！

　　说到双抗在卒中中的应用，不得不提到两项最著名的研究：Chance研究和Point研究。

　　CHANCE研究：

　　2013年在新英格兰杂志上发表[1]。该研究纳入了5170例短暂性脑缺血发作（TIA）或轻卒中患者，起病24小时内分别予阿司匹林（75mg qd）治疗90天、氯吡格雷（首剂300mg，75mg qd维持）治疗90天联合阿司匹林（75mg qd）治疗21天。该研究以90天内发生卒中（缺血或出血）为终点事件，

　　研究结果显示，双联抗血小板治疗（DAPT）组卒中发生率为8.2%，而阿司匹林单药治疗组的卒中发生率为11.7%，两组的出血性卒中发生率均为0.3%。

　　POINT研究：

　　2018年在NEJM上发表[2]。该研究纳入了4881例TIA或轻卒中患者，起病24小时内分别予阿司匹林（50-325mg qd）治疗90天、氯吡格雷（首剂600mg，75mg qd维持）联合阿司匹林（50-325mg qd）治疗90天。该研究以90天的缺血性事件（缺血性脑卒中、心肌梗死和血管性死亡）为终点事件，入选84%预计病例后提前终止研究。

　　研究结果显示，DAPT治疗组缺血性事件发生率为5.0%，阿司匹林单药治疗组缺血性事件发生率为6.5%。然而，DAPT治疗组主要出血性事件发生率为0.9%（其中颅内出血0.4%），阿司匹林单药治疗组的出血性事件发生率为0.4%（其中颅内出血0.2%）。

　　2 三联抗血小板治疗：无益！

　　三联抗血小板治疗急性缺血性卒中也有过探索，可惜的是并没有好的结果。

　　TARDIS研究：

　　2018年发表在Lancet上[3]。该研究纳入了3690例卒中或TIA患者，在起病48小时内，分别予指南推荐的抗血小板（APT）方案（阿司匹林+双嘧达莫或氯吡格雷）、强化APT（阿司匹林+氯吡格雷+双嘧达莫）治疗，以90天的卒中和TIA事件为终点事件。研究结果显示，指南推荐APT和强化APT治疗组的终点事件无明显差异，而强化APT治疗组的出血风险增大（OR=2.56）。

　　3 其他抗血小板抗凝药物

　　西洛他唑

　　2018年发表的一项研究比较了西洛他唑和阿司匹林在缺血性脑卒中患者治疗中的有效性和安全性[4]。该研究纳入了1534例缺血性脑卒中伴影像学上有脑出血或超过2个脑微出血患者，分别接受阿司匹林、西洛他唑、阿司匹林加普罗布考以及西洛他唑加普罗布考治疗，平均随访1.9年。

　　研究结果显示，西洛他唑治疗组的终点事件（卒中、心肌梗死和血管性死亡）发生率较阿司匹林治疗组下降（HR=0.8），而且脑出血风险下降近一半（HR=0.57）。

　　利伐沙班

　　2017年发表的一项研究比较了利伐沙班与阿司匹林在心血管疾病二级预防中的有效性和安全性[5]。该研究纳入了27395例稳定的冠状动脉粥样硬化性心脏病（CHD）或外周血管疾病（PAD）患者，分别接受阿司匹林（100mg qd）、阿司匹林（100mg qd）+利伐沙班（2.5mg bid）以及利伐沙班（5mg bid）。该研究以缺血性事件（卒中、心肌梗死和血管性死亡）为终点事件。

　　研究结果显示，阿司匹林治疗组终点事件发生率为5.4%、阿司匹林联合利伐沙班治疗组为4.1%，而两组的重要出血事件发生率分别为1.9%和3.1%。与阿司匹林治疗组比较，利伐沙班联合治疗组终点事件发生率显著下降。

　　4 双联抗血小板治疗（DAPT）存在的问题

　　目前无DAPT治疗严重脑卒中的试验证据。

　　缺血性脑卒中在病因机制上完全不同于急性冠脉综合征（ACS），尚不清楚DAPT对脑小血管病（CSVD）是否有效。

　　SPS3试验结果显示，长期DAPT疗效不优且明显增加出血风险。

　　COMPRESS试验选取了358例大血管病性脑卒中患者，在起病48h内分别予氯吡格雷加阿司匹林或单用阿司匹林治疗30天，评估30天时MRI上显示的新发缺血性病变。研究结果显示，两组新发缺血性病变（分别为36.5%和35.9%，超过90%为无症状性）及出血无差异。

　　5 不明原因栓塞性卒中（ESUS）：抗栓还是抗凝？

　　仅以狭窄率并不能很好地反映动脉粥样硬化性易损斑块，而后者是导致动脉-动脉栓塞的重要病因，类似情况也见于急性冠脉综合征（ACS）。

　　动脉狭窄＞50%并非易损斑块的必要条件，许多导致心肌梗死（MI）的冠状动脉粥样硬化斑块并不导致＞50%的狭窄。此种原因导致的脑卒中，常被归因于隐源性卒中，但其实可能还是动脉粥样硬化性卒中。

　　在隐源性卒中患者中，影像学检查发现卒中同侧颈动脉存在明显多的未达到中等以上狭窄的易损斑块。这些患者可能抗凝治疗无效，而需要短期DAPT和强化他汀类药物治疗。

　　6 抗血小板过程中脑卒中复发，怎么办？

　　近来研究认为，真正的遗传性“阿司匹林（ASA）抵抗”是很少见的情况。多数与治疗依从性差有关，还可能与非血小板源性的血栓恶烷生成增多、肠溶制剂吸收延迟、可逆性氧化酶-1抑制剂相互作用等有关。

　　韩国一项登记研究，对使用ASA时发生非心源性缺血性脑卒中患者，予以继续使用ASA或换为其他抗血小板药物，或添加其他抗血小板制剂。评估1年的卒中、心肌梗死和血管性死亡的终点事件，发现继续使用ASA患者的事件发生率高于其他组。

　　一项系统分析认为在ASA基础上增加其他药物，或更换其他APT可能较继续使用ASA获益。但该研究的可靠性还需专门的随机对照临床试验来验证。

　　7 脑出血后何时能重新开始抗血小板？

　　脑出血后重新开始APT的问题，缺乏相关的研究证据，指南亦无明确的推荐。

　　有研究认为皮质下脑出血者，若有高的缺血性事件风险，使用APT不会明显增加脑出血复发，而能明显减少缺血性脑卒中和急性冠脉综合征发生。

　　但是重新使用APT的时机尚不明确。若患者脑出血为皮质出血、或有较多的皮质微出血，则高度提示为淀粉样脑血管病（CAA），能否使用APT需要谨慎地个体化权衡利弊。

　　8 小结

　　对高风险的轻卒中和TIA患者，起病24h内启动短程DAPT是有效和安全的。

　　对明确动脉粥样硬化患者，积极抗栓治疗（DAPT、替格瑞洛）的利弊比最好。

　　对ESUS患者应积极检查（HR-MRI、血管超声）来寻找可能的动脉粥样硬化证据（主动脉弓斑块、易损特征的颅内外动脉粥样硬化斑块等），并予以积极地APT而非抗凝治疗。

　　西洛他唑较ASA能显著减少出血风险。

　　参考文献：

　　[1] WangY， Wang Y， Zhao X， et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke ortransient ischemic attack. The NewEngland journal of medicine. 2013;369(1)：11-19.

　　[2]  Johnston SC， Easton JD， Farrant M， etal. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA. The New England journal of medicine. 2018;379(3)：215-225.

　　[3] Bath PM， Woodhouse LJ， Appleton JP， etal. Antiplatelet therapy with aspirin， clopidogrel， and dipyridamole versusclopidogrel alone or aspirin and dipyridamole in patients with acute cerebralischaemia (TARDIS)： a randomised， open-label， phase 3 superiority trial. Lancet (London， England). 2018;391(10123)：850-859.

　　[4] Kim BJ， Lee EJ， Kwon SU， et al.Prevention of cardiovascular events in Asian patients with ischaemic stroke athigh risk of cerebral haemorrhage (PICASSO)： a multicentre， randomisedcontrolled trial. The Lancet Neurology. 2018;17(6)：509-518.

　　[5]  Eikelboom JW， Connolly SJ， Bosch J， etal. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. The New England journal of medicine. 2017;377(14)：1319-1330.

　　[6]    Hilkens NA， Algra A， Kappelle LJ， et al.Early time course of major bleeding on antiplatelet therapy after TIA orischemic stroke. Neurology. 2018;90(8)：e683-e689.

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