非酒精性脂肪肝药物研究进展速递，这些你需要了解

　　非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一类除外酒精和其他明确的损肝因素所致的以肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征。NAFLD与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关，是获得性代谢应激性肝损伤疾病。疾病谱囊括了单纯性脂肪变性、酒精性肝炎（nonalcoholic hepatitis，NASH）、酒精性肝纤维化、酒精性肝硬化（ALC），乃至肝癌（HCC）。

　　据估计，2018年全球约25%的人口患有NAFLD，这其中约有1/3发展为NASH，约20%进一步进展为肝纤维化、肝硬化等终末期肝病，因此临床早期干预意义重大。目前，NAFLD临床上缺乏特异性症状、影像学表现以及生物标志物，且尚无有效的药物治疗方案。

　　2018年非酒精性脂肪肝的诊治指南也指出，减重仍是最有效的管理手段，然而减重难度大且达标率低（如图一），因此药物研发仍然是重点。近期在全国非酒精性脂肪性肝病大会上，饶慧瑛教授给我们带来了近期NAFLD药物研究进展报告。

　　NAFLD相关临床药物一直是研究热点，随着研究的深入，NASH的研究终点仅仅改善肝脏脂肪变是远远不够的，我们认为理想的NASH药物能改善肝细胞炎症、脂肪变，延缓NASH进展及纤维化，从而改善NASH的临床预后。然而真正能进入临床试验III期阶段有望投入临床使用的药物屈指可数。

　　目前，NASH药物主要通过抑制脂肪酸合成、改善胰岛素抵抗、抑制炎症信号通路、抗氧化应激损伤从而减少肝细胞脂肪变，激活肝星状细胞抑制细胞外基质合成等其一或多个途径发挥抗NASH/NAFLD（图二)。其中，过氧化物酶体增殖物受体（PPAR-r）代表药物Elafibranor、法尼酯FXR受体激动剂OCA均进入临床试验III期，那我们具体来看看这两个明星药物的是如何抗NASH的。

　　FXR激动剂代表药物OCA可降低脂质从头合成，增加脂肪酸β氧化，减少甘油三酯合成，通过抑制炎症通路NF-KB，下调I型胶原、α-SMA、TGF-β的基因表达从而减少炎症和纤维化，减少细菌移位，降低门脉压力，增加抑癌基因的表达从而减少进展期肝病并发症的发生率。

　　2019年欧洲肝脏研究学会（EASL）发表了philipgorman关于OCA治疗NASH的临床III期试验显示：安慰剂组331例，10mgOCA组312例，25mgOCA组308例。研究观察终点为72周NASH消退且肝纤维化无恶化或纤维化改善无NASH恶化。该研究发现：OCA组较安慰剂组明显改善肝纤维化程度，且无NASH病情进展，但是25mgOCA引起了半数患者严重瘙痒症状，9%的患者因此终止治疗，还可引起低密度脂蛋白（LDL）升高，诱导内源性FGF-19升高，可能诱导肿瘤的发生，增加肝外肿瘤并发症的发生率。

　　因此，研究者在FXR激动剂的基础上研发了非甾体FXR激动剂，具有更好的水溶性，减少肠肝循环，减少并发症（如LDL减少或不增加），降低瘙痒发生率。部分药物已进入临床II期试验阶段（图四），非甾体FXR激动剂的这些优势有待进一步扩大临床试验证实。

　　此外，FXR激动剂的靶点药物：成纤维细胞生长因子FGF-19激动剂代表药NGM282已进入了临床II期试验，其治疗6周或12周可改善50%的肝细胞脂肪变。该研究证实NGM282明显改善肝活检证实的NASH患者的NAS评分和肝纤维化程度（见图5)。

　　各药物作用靶点各异，各具优势，那么联合治疗，是否能提高疗效、降低不良反应的发生率呢？

　　下面的研究对抗NASH药物：凋亡信号调节激酶抑制剂代表药（SEL ）、乙酰辅酶A调羧化酶抑制剂（FIR ）、法尼酯X受体激动剂（CILO）两两组合做了联合治疗的探索。

　　研究发现联合治疗的两两组合治疗12周，较单药治疗组联合治疗能明显改善磁共振下肝脏脂肪变、弹性硬度值，改善肝脏生化学指标（TB、γ-GT）及胶原合成。

　　不论是单一药物还是联合治疗，目前研究发现均无减重带来的获益大，管住嘴迈开腿仍是简单粗暴有效的手段。因此，研发药物的疗效、患者的表型、诊断标志物的验证仍需进一步研究，目前正在进行的大量临床试验值得期待，可能将来为NASH的药物提供更多的信息。

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