罕见病药物尼达尼布临床研究再登《新英格兰医学杂志》！

　　勃林格殷格翰于5月24日宣布，SENSCIS临床试验达到其主要终点：降低SSc-ILD患者的用力肺活量（FVC[a]）年下降率。结果显示，与安慰剂相比，尼达尼布可减缓SSc-ILD 患者的肺功能减退。接受尼达尼布治疗的患者中，肺功能下降率降低了44%（根据52周期间评估的 FVC测得）[1]。

　　SENSCIS研究是在SSc-ILD患者中开展的最大的随机对照试验。（目前尚无针对SSc-ILD病的药物获批）[1]，[3-4]。研究结果还显示，尼达尼布的安全性和耐受性特征与在特发性肺纤维化（IPF）患者中观察到的结果相似[1]，最常见的不良事件是腹泻。

　　尼达尼布已在全球70多个国家（含中国）和地区获批用于治疗IPF。这些研究结果构成了勃林格殷格翰于2019年第一季度向美国食品药品管理局（FDA）和 欧洲药品管理局（EMA）所提交的尼达尼布用于治疗SSc-ILD 注册申请的基础。最近，FDA授予尼达尼布用于治疗 SSc-ILD 的注册申请优先审评。

　　SSc

　　SSc也称硬皮病，是一种影响结缔组织且无法治愈的罕见的自身免疫性疾病[1]，[3-4]。它可引起皮肤和主要器官（如心脏、肺、消化道和肾脏）的瘢痕形成（纤维化），并有可能危及生命[2-3]。约25%的SSc患者在确诊后3年内出现显著的肺部受累[2]。

　　SSc影响肺部时可引起ILD，称为SSc-ILD[2-3] ，它是SSc患者死亡的关键驱动因素，约占死亡人数的三分之一[3-4]。

　　SENSCIS是一项 III 期、双盲、随机、安慰剂对照试验，纳入了32个国家和地区的576例患者（含中国患者）。其主要终点是52周期间FVC（ml/年）的年下降率[1]。 52周试验结束时，尼达尼布治疗组患者校正后的 FVC 年下降率（ml/年）为-52.4，安慰剂组为-93.3（绝对差异为41.0 ml/年[95% CI 2.9， 79.0]；p =0.04）。

　　这相当于减缓了肺功能下降44%[1]，与IPF中 III 期试验INPULSIS的结果相似[1-2] 。FVC 是肺功能既定的测量指标，随着ILD的进展，肺功能逐渐呈现不可逆地恶化[1]。

　　“由于目前尚无获批的疗法，SENSCIS试验结果为 SSc-ILD 患者及其医师提供了利好消息，”来自苏黎世大学医院的风湿病学教授兼该试验的牵头研究者Oliver Distler教授解释道，“肺功能下降44%表明疾病进展显著减缓，尼达尼布对患有这种致命却罕见疾病的患者，会产生非常大的获益”。

　　“我们很高兴能与大家分享重要的SENSCIS 试验的积极结果，该试验与IPF数据库非常一致，它构成了2019年2月和3月勃林格殷格翰向FDA和EMA递交的尼达尼布新适应症注册申请的基础” 。勃林格殷格翰呼吸领域医学副主管Susanne Stowasser博士表示，“肺纤维化疾病（包括 SSc-ILD）持续对人们的生活产生着毁灭性的影响，我们的重点仍然是提供有效的治疗方法，改善那些需求远未得到满足的疾病领域中患者的生活”。

　　SENSCIS试验

　　SENSCIS研究是在 SSc-ILD 患者中进行的最大的随机对照试验，纳入了美国、加拿大、中国、日本、德国、法国和英国等32个国家和地区的576例患者（含中国患者）。其主要终点是以52周期间评估的 FVC（ml/年）测量的肺功能年下降率。

　　试验还收集了其他疾病临床表现的数据，关键次要终点确定为皮肤厚度（通过改良 Rodnan皮肤评分（mRSS）较基线的绝对变化测量）和健康相关生活质量（通过第52周圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总评分测量）[1]。

　　入选标准包括确诊 SSc伴7年内首次非雷诺症状发作，通过高分辨率计算机断层扫描证实的ILD显示纤维化累及至少10%的肺， FVC预测值≥40%，肺一氧化碳弥散量（DLco）预测值30%-89%[a]，[1]。患者随机接受尼达尼布150mg 每日两次或安慰剂。允许接受麦考酚酯或甲氨蝶呤稳定治疗和/或使用泼尼松达10 mg/d的患者参加研究[1]。

　　尼达尼布

　　尼达尼布已在全球70多个国家(含中国)和地区获批用于治疗IPF患者，IPF是一种严重的肺部疾病，表现为肺功能下降。全球已有超过70000例IPF患者接受了尼达尼布治疗。

　　SSc的更多背景

　　SSc是一种罕见疾病，欧洲每100000人中估计有15-24人患有该疾病[10]。由于硬皮病影响结缔组织，症状可能出现在身体的任何区域，包括皮肤、肌肉、血管和内脏，使其难以诊断[2-3]，[11]。该疾病累及的女性患者是男性患者的四倍，通常在年轻时发病（25-55岁）[11]。

　　参考文献

　　[1]Distler O， et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Eng J Med. Published 20 May， 2019. NEJM.org. DOI： 10.1056/NEJMoa1903076

　　[2]Solomon JJ， et al. European Respiratory Update： Scleroderma lung disease. Eur. Respir. Rev. 2013; 22： 127， 6–19.

　　[3]Denton CP， Khanna D. Systemic sclerosis. www.thelancet.com Published 13 April， 2017 http：//dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9. Last accessed March 2019.

　　[4]Cottin V， et al. Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD). Respir. Res. 2019;20(1)：13.

　　[5]Kowal-Bielecka O， et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8)：1327–39.

　　[6]McNearney TA， et al. Pulmonary involvement in systemic sclerosis： associations with genetic， serologic， sociodemographic， and behavioural factors. Arthritis Rheum. 2007;57(2)：318–326.

　　[7]Tyndall AJ， et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis： a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis. 2010;69(10)：1809–15.

　　[8]Steen VD， et al. Changes in causes of death in systemic sclerosis， 1972-2002. Ann Rheum Dis. 2007;66(7)：940–4.

　　[9]Ley B， et al. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183：431–440.

　　[10]Mayes MD. Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin North Am. 2003;29(2)：239–54.

　　[11]Scleroderma Foundation. What is scleroderma？ Available at： http：//www.scleroderma.org/site/PageNavigator/patients_whatis.html#.V%20hgSaPlViko. Last accessed March 2019.

　　[12]OFEV Summary of Product Characteristics-October 2018. Boehringer Ingelheim International GmbH.

　　[a]FVC is Forced Vital Capacity， an established measure of lung function

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