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罕见病药物尼达尼布临床研究再登《新英格兰医学杂志》!

2019-05-28 00:00:01医学界
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核心提示:SENSCIS研究结果显示:尼达尼布可减缓系统性硬化病相关间质性肺疾病( SSc-ILD )患者的肺功能减退。

  勃林格殷格翰于5月24日宣布,SENSCIS临床试验达到其主要终点:降低SSc-ILD患者的用力肺活量(FVC[a])年下降率。结果显示,与安慰剂相比,尼达尼布可减缓SSc-ILD 患者的肺功能减退。接受尼达尼布治疗的患者中,肺功能下降率降低了44%(根据52周期间评估的 FVC测得)[1]。

  SENSCIS研究是在SSc-ILD患者中开展的最大的随机对照试验。(目前尚无针对SSc-ILD病的药物获批)[1],[3-4]。研究结果还显示,尼达尼布的安全性和耐受性特征与在特发性肺纤维化IPF)患者中观察到的结果相似[1],最常见的不良事件是腹泻

  尼达尼布已在全球70多个国家(含中国)和地区获批用于治疗IPF。这些研究结果构成了勃林格殷格翰于2019年第一季度向美国食品药品管理局(FDA)和 欧洲药品管理局(EMA)所提交的尼达尼布用于治疗SSc-ILD 注册申请的基础。最近,FDA授予尼达尼布用于治疗 SSc-ILD 的注册申请优先审评。

  

  SSc

  SSc也称硬皮病,是一种影响结缔组织且无法治愈的罕见的自身免疫性疾病[1],[3-4]。它可引起皮肤和主要器官(如心脏、肺、消化道和肾脏)的瘢痕形成(纤维化),并有可能危及生命[2-3]。约25%的SSc患者在确诊后3年内出现显著的肺部受累[2]。

  SSc影响肺部时可引起ILD,称为SSc-ILD[2-3] ,它是SSc患者死亡的关键驱动因素,约占死亡人数的三分之一[3-4]。

  SENSCIS是一项 III 期、双盲、随机、安慰剂对照试验,纳入了32个国家和地区的576例患者(含中国患者)。其主要终点是52周期间FVC(ml/年)的年下降率[1]。 52周试验结束时,尼达尼布治疗组患者校正后的 FVC 年下降率(ml/年)为-52.4,安慰剂组为-93.3(绝对差异为41.0 ml/年[95% CI 2.9, 79.0];p =0.04)。

  这相当于减缓了肺功能下降44%[1],与IPF中 III 期试验INPULSIS的结果相似[1-2] 。FVC 是肺功能既定的测量指标,随着ILD的进展,肺功能逐渐呈现不可逆地恶化[1]。

  “由于目前尚无获批的疗法,SENSCIS试验结果为 SSc-ILD 患者及其医师提供了利好消息,”来自苏黎世大学医院的风湿病学教授兼该试验的牵头研究者Oliver Distler教授解释道,“肺功能下降44%表明疾病进展显著减缓,尼达尼布对患有这种致命却罕见疾病的患者,会产生非常大的获益”。

  “我们很高兴能与大家分享重要的SENSCIS 试验的积极结果,该试验与IPF数据库非常一致,它构成了2019年2月和3月勃林格殷格翰向FDA和EMA递交的尼达尼布新适应症注册申请的基础” 。勃林格殷格翰呼吸领域医学副主管Susanne Stowasser博士表示,“肺纤维化疾病(包括 SSc-ILD)持续对人们的生活产生着毁灭性的影响,我们的重点仍然是提供有效的治疗方法,改善那些需求远未得到满足的疾病领域中患者的生活”。

  SENSCIS试验

  SENSCIS研究是在 SSc-ILD 患者中进行的最大的随机对照试验,纳入了美国、加拿大、中国、日本、德国、法国和英国等32个国家和地区的576例患者(含中国患者)。其主要终点是以52周期间评估的 FVC(ml/年)测量的肺功能年下降率。

  试验还收集了其他疾病临床表现的数据,关键次要终点确定为皮肤厚度(通过改良 Rodnan皮肤评分(mRSS)较基线的绝对变化测量)和健康相关生活质量(通过第52周圣乔治呼吸问卷(SGRQ)总评分测量)[1]。

  入选标准包括确诊 SSc伴7年内首次非雷诺症状发作,通过高分辨率计算机断层扫描证实的ILD显示纤维化累及至少10%的肺, FVC预测值≥40%,肺一氧化碳弥散量(DLco)预测值30%-89%[a],[1]。患者随机接受尼达尼布150mg 每日两次或安慰剂。允许接受麦考酚酯或甲氨蝶呤稳定治疗和/或使用泼尼松达10 mg/d的患者参加研究[1]。

  尼达尼布

  尼达尼布已在全球70多个国家(含中国)和地区获批用于治疗IPF患者,IPF是一种严重的肺部疾病,表现为肺功能下降。全球已有超过70000例IPF患者接受了尼达尼布治疗。

  SSc的更多背景

  SSc是一种罕见疾病,欧洲每100000人中估计有15-24人患有该疾病[10]。由于硬皮病影响结缔组织,症状可能出现在身体的任何区域,包括皮肤、肌肉、血管和内脏,使其难以诊断[2-3],[11]。该疾病累及的女性患者是男性患者的四倍,通常在年轻时发病(25-55岁)[11]。

  参考文献

  [1]Distler O, et al. Nintedanib for Systemic Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. N Eng J Med. Published 20 May, 2019. NEJM.org. DOI: 10.1056/NEJMoa1903076

  [2]Solomon JJ, et al. European Respiratory Update: Scleroderma lung disease. Eur. Respir. Rev. 2013; 22: 127, 6–19.

  [3]Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. www.thelancet.com Published 13 April, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30933-9. Last accessed March 2019.

  [4]Cottin V, et al. Interstitial lung disease associated with systemic sclerosis (SSc-ILD). Respir. Res. 2019;20(1):13.

  [5]Kowal-Bielecka O, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327–39.

  [6]McNearney TA, et al. Pulmonary involvement in systemic sclerosis: associations with genetic, serologic, sociodemographic, and behavioural factors. Arthritis Rheum. 2007;57(2):318–326.

  [7]Tyndall AJ, et al. Causes and risk factors for death in systemic sclerosis: a study from the EULAR Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) database. Ann Rheum Dis. 2010;69(10):1809–15.

  [8]Steen VD, et al. Changes in causes of death in systemic sclerosis, 1972-2002. Ann Rheum Dis. 2007;66(7):940–4.

  [9]Ley B, et al. Clinical course and prediction of survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2011;183:431–440.

  [10]Mayes MD. Scleroderma epidemiology. Rheum Dis Clin North Am. 2003;29(2):239–54.

  [11]Scleroderma Foundation. What is scleroderma? Available at: http://www.scleroderma.org/site/PageNavigator/patients_whatis.html#.V%20hgSaPlViko. Last accessed March 2019.

  [12]OFEV Summary of Product Characteristics-October 2018. Boehringer Ingelheim International GmbH.

  [a]FVC is Forced Vital Capacity, an established measure of lung function

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