没看错！HIV药物有望治疗阿尔茨海默病！

　　在一项新的研究中，来自美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute）的研究人员发现在阿尔茨海默病患者的大脑中，神经元中的基因重组产生了数千种新的基因变体。这项研究首次揭示了作为一种阿尔茨海默病相关基因，APP如何利用一种在HIV病毒中发现的相同类型的酶发生重组。相关研究结果于2018年11月21日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Somatic app gene recombination in Alzheimer’s disease and normal neurons”。

　　利用专注于单细胞和多细胞样本的新分析方法，这些研究人员发现app基因---产生阿尔茨海默病特征性的毒性β淀粉样蛋白---在神经元中产生新的基因变体，从而导致基因组镶嵌（genomic mosaic）过程发生。这个过程需要将这些基因变体进行逆转录和重新插入到原始基因组中，从而在细胞的DNA蓝图中产生永久的DNA序列变化。

　　论文通讯作者、桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所神经科学药物发现高级副总裁Jerold Chun博士说，“我们使用新的方法来研究app基因，该基因会产生淀粉样斑块，这是阿尔茨海默病的一种病理标志。发现基因重组既是大脑的正常过程，也是阿尔茨海默病中发生差错的过程。”

　　与来自正常大脑的样本相比，100%的阿尔茨海默病脑样本含有过量的不同app基因变体。在这些在阿尔茨海默病中富含的基因变体中，这些研究人员发现了11种单核苷酸变化与家族性阿尔茨海默病中的已知突变相同，其中家族性阿尔茨海默病是一种非常罕见的遗传性的阿尔茨海默病。尽管在家族性阿尔茨海默病中发现存在基因组镶嵌，但是在最常见的阿尔茨海默病形式中也观察到相同的app变体，进一步将神经元中的基因重组与这种疾病相关联在一起。

　　Chun说，“这些发现可能从根本上改变我们对大脑和阿尔茨海默病的理解。如果我们将DNA看作是每个细胞用来说话的语言，那么我们发现在神经元中，仅一个单词就可能产生数千个新的之前未被认识到的单词。这有点像嵌入在我们的正常语言中的密码，这种密码可通过基因重组加以解码。这种密码存在于健康的大脑中，但是似乎在阿尔茨海默病中受到破坏。”

　　发现潜在的阿尔茨海默病治疗方法

　　这些研究人员发现这种基因重组过程需要一种称为逆转录酶的酶，这种酶与HIV用来感染细胞的酶属于同一类型。尽管没有医学证据表明HIV感染或者由这种感染引起的艾滋病（AIDS）会导致阿尔茨海默病，但是现有的得到美国食品药物管理局（FDA）批准的用于阻断HIV中的逆转录酶的抗逆转录病毒药物也可能能够阻止这种重组过程，并可作为阿尔茨海默病的一种新疗法进行探究。他们指出服用抗逆转录病毒药物的老年HIV感染者相对很少患上阿尔茨海默病支持了这种可能性。

　　Chun说，“我们的研究结果为利用治疗HIV的抗逆转录病毒药物治疗阿尔茨海默病患者进行临床评估提供了科学依据。这类的研究可能对高危人群也很有价值，比如患有罕见的遗传性阿尔茨海默病的人。”

　　论文第一作者、Chun实验室研究员Chun-Hsiang Lee博士补充道，“逆转录酶是一种容易出错的酶，这意味着它会犯很多错误。这有助于解释为什么app基因的拷贝在阿尔茨海默病中出现差错以及如何在神经元中产生DNA多样性。”

　　对近期的临床试验挫折进行解释

　　迄今为止，淀粉样蛋白假说（amyloid hypothesis），即大脑中的β-淀粉样蛋白堆积引起阿尔茨海默病的理论，促进了开展阿尔茨海默病研究。然而，靶向β-淀粉样蛋白的疗法在临床试验中遭遇着大量的失败。这项新研究的结果为这种失败提供了一个潜在的答案。

　　Chun说，“阿尔茨海默病中的数千种APP基因变体为400多项针对单一形式的β-淀粉样蛋白或相关酶的临床试验遭遇的失败提供了一种可能的解释。阿尔茨海默病中的app基因重组可能产生许多其他的基因毒性变化以及在之前的临床试验中在治疗上遗漏掉的疾病相关蛋白。对这种淀粉样蛋白假说至关重要的app和β-淀粉样蛋白的功能如今能够根据我们的基因重组发现进行重新评估。”

　　关闭一扇门同时又打开另一扇门

　　Chun说，“如今的发现是向前迈出的一步，但是还有很多是我们所不知道的。我们希望在更多的大脑中、在大脑的不同区域中和在涉及的其他重组基因中评估基因重组---在阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病和神经系统疾病中---并利用这些知识设计针对基因重组的有效疗法。”

　　关于阿尔茨海默病

　　阿尔茨海默病是一种公共卫生危机。这种疾病的原因仍然是未知的，而且没有有意义的治疗这种疾病的方法。美国有将近600万人患有阿尔茨海默病，而且随着人口老龄化，这一数字预计到2060年将达到1400万。根据美国阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Association）的统计，每年医疗保健系统为治疗阿尔茨海默病患者所花费的金额超过25万亿美元。这种疾病也给家庭成员带来了沉重的负担：痴呆症患者的照顾者指出他们存在着大量的情感、经济和身体方面的困难。

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