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阿尔兹海默病研究“颠覆者”去世

2019-12-31 07:51:49医学界
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核心提示:打破学界传统观点,拓展药物研发方向

  近日,哈佛大学Robert D. Moir助理教授因胶质母细胞瘤,于美国一家临终关怀医院病逝。享年58岁。

  《纽约时报》称,Moir是一名“颠覆者”。他提出的β-淀粉样蛋白作用理论,打破学界关于阿尔茨海默病的传统观点,拓展新药研发方向。

  过去几十年间,阿尔茨海默病病因不明。主流观点认为,发病与大脑中黏性斑块β-淀粉样蛋白累积有关。这类蛋白会激发神经元内tau蛋白的缠结和累积,造成细胞死亡,最终导致痴呆,造成毁灭性的生物事故。

  基于这一原理,药物研发多侧重于清除大脑中的β-淀粉样蛋白。

  自2000年以来,仅美国政府投入的研究总经费已超过100亿美金(约合人民币700亿元),涉及千余个机构的34649个项目。更有全球药企巨头数十亿美元投入。但事实证明,基于β-淀粉样蛋白和tau蛋白假说所开展的新药研发,几乎全军覆没。

  阿尔茨海默病的药物研发一度被形容为“蒙着眼睛开枪”。

  Moir是一名“阿尔茨海默病研究学者”。他的研究对象,也是β-淀粉样蛋白。

  每周五下午,是他的“玩耍时间”。他会拿1瓶啤酒,端坐在电脑前,浏览学术期刊数据库。

  2007年5月11日,Moir发现一组于日后改变其职业生涯的研究报告:抗菌肽LL-37在机体抵抗入侵病原体的快速防御中,起着至关重要的作用。

  “我很震惊。LL-37与β-淀粉样蛋白的基因序列不同,但两者的作用非常相似。” Moir如此告诉媒体。

  他开始编纂一份清单,列出这两种蛋白共有的分子特征。

  他列了整整4页。其结果指向一个激进的想法:β-淀粉样蛋白可能就像关键的免疫肽一样,能一定程度防御大脑发生阿尔茨海默病。

  “这意味着,旨在清除大脑中β-淀粉样蛋白的治疗,反而对治疗有害。”Moir在其文章中写道,“我们的目标是去除一些粘性物质,但不能全部去除。”

  澳大利亚墨尔本大学(University of Melbourne)神经病理学家Colin Masters是Moir的博士生导师。“我从没想到,像他这样的本分人,会提出这么个新颖但有争议的想法。”

  2018年,Moir(右一)参加纽约市第30届年度研究会议,和同行们同台讨论“阿尔茨海默病研究中的竞争范式:我们更接近治愈吗?” / 纽约市第30届年度研究会议官网

  此后,Moir和同事们发表一系列研究报告,但遭到强烈质疑。

  他的密友+合作者、哈佛大学阿尔茨海默病研究员Rudolph Tanzi说:“我们的发现有悖于主流观点。但慢慢地,越来越多的怀疑者被我们说服。”

  2016年,Moir等人在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)发文称,β-淀粉样蛋白是大脑中一种有效的抗病原体分子。小鼠实验证明,大脑在感染β-淀粉样蛋白后的数小时内,会积累淀粉样斑块,对阿尔茨海默病有防护作用。但若斑块积累过多,也会成为问题。他们在实验室,直接观察到杀死病原体的β-淀粉样蛋白。

  同年3月,33名国际研究人员在《阿尔茨海默病杂志》(Journal of Alzheimer’s Disease)上签署一篇社论,呼吁学界认真考虑阿尔茨海默病的根源,“或来源于感染。”

  这被称为“病原体假说”,意指微生物在阿尔茨海默病中起着重要作用。在2015年,澳大利亚一篇纳入25项已发表研究的荟萃分析,也指出,感染某些类型细菌的人,患阿尔茨海默病的可能性高出10倍。

  Moir的这篇论文,被评为年度神经病学Top5发现之一。但让媒体津津乐道的是,这篇文章在被接收前,连续6次未审查便遭拒,部分理由是“缺乏证据证明病原体假说”。

  此后有评论称,这在某种程度上说明,承认病原体假说有其优点,就意味着承认阿尔茨海默病研究领域长期以来一直是错误的。

  Tanzi回忆,Moir吃过很多闭门羹。他多次向美国国立卫生研究院(NIH)申请研究经费。“2/3的审查员会热情接待他,但结果都是失败。”

  2018年,美国前沿医疗和健康新闻网站STAT,详细披露Moir与一些学术期刊、美国NIH打交道的文件。“NIH的1位审查员质疑其挑战阿尔茨海默病传统观点的理论基础不扎实,应受到惩罚。还有人嘲笑Moir只是1名助理教授,重要性远不如大牌专家,竟也伸手要钱。”

  对于自己职业生涯的起伏,Moir教授表现从容。“我俩相识于1994年,当时我正在为自己的实验室,招募一位专长阿尔茨海默病的生物化学家。在我记忆里,Moir脾气非常好。即使四处碰壁,他只是说,‘接下来我们要做些什么?或许下次,就能拿到资助了。’”Tanzi说。

  Moir没有等很久。2018年,他得到阿尔茨海默病治疗基金(Cure Alzheimer’s Fund)的资助。2019年,美国NIH批款320万美元,资助他的研究。

  《纽约时报》报道,Moir关于β-淀粉样蛋白的观点,启发某生物制药公司,开发出一种实验性药物。该公司正计划向美国食品和药物管理局(FDA)提交申请,开展临床试验。

  “我的丈夫是一个意志坚定的人。他在一个小农场长大。12岁才学会阅读和写作。”妻子Julie Alperen说,“但7岁时,他就立下目标,要成为一名科学家。”

  Moir自述,曾在诺贝尔奖获得者Barry Marshall处,学习微生物课程。自己的思辨、和主流观点格格不入,都是有师承的。“20世纪80年代,他从溃疡患者的肠道中,成功分离出幽门螺旋杆菌。但主流科学家仍然拒绝相信,这种细菌具有传染性,且能被治愈。最终Marshall给自己灌了一种细菌混合溶液,患上胃炎,并用抗生素治愈自己。”

  他曾向媒体提及一个场景。那是2016年,他在韩国参加一场神经退化会议。主持人称,“认为感染可能与阿尔茨海默病有关的,请举手”。大多数人都举了手。“要是早10年,估计只有四五个,挤在一个角落里,不跟任何人说话。但那时,我感觉到,验证这个观点(病原体假说)的时机,已经来临了。”

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