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JBK视点:李红良等团队合作发现2型糖尿病治疗靶点

2021-09-02 19:17:14成都曙光医院男性专科

核心提示:JBK视点:李红良等团队合作发现2型糖尿病治疗靶点

选择医院是看病的第一步及关键一步,对诊断和治疗效果影响较大的。对患者来说,并不是医院越有名、规模越大、病人越多就越好。因为每家医院各科室的水平并不尽相同,再大的医院也有相对薄弱的科室,有些小医院也有很强的优势科室和特色诊疗项目,不能一概而论。可以从以下几个方面综合考虑:

看医院性质,一般来说,医学院校的附属医院实力雄厚一些。因为医院依托的是医学院或者医科大学的师资教学力量,对于许多常见病、多发病、疑难病症,都会有丰富的治疗经验。看医院名气,一家好的医院,总会在当地患者中留下好的印象。去就诊之前,不妨在各平台看看看评价,初步了解一下这家医院的综合评价。综合医院和专科医院相对于综合医院来说,专科医院的科室设置较单纯,对某一方面疾病的研究也较透彻,比如肿瘤医院和妇产医院。选完医院后,下一步就是选择一位认真负责任的好医生。尽管实力较强医院的医生都有丰富的经验,但对于疑难杂病来说,选位好医生就至关重要了。因为不同的医生其擅长治疗的疾病也不同。

  看来,要选择一家适合自己的医院,还需要患者自己及其家属多考察多费心才行。只要做好了这些了解,才能选择到一家合适的医院。希望以下信息对你有所帮助:

JBK视点:李红良等团队合作发现2型糖尿病治疗靶点

研究统计显示,空腹高血糖是中国人群寿命的第三大危险因素 (1)。人体 90% 的内源性葡萄糖来自肝葡萄糖生成 ,是维持体内糖稳态的重要组成部分 (2)。

空腹 HGP 增加是 T2D 的标志,HGP 率高于正常生理水平,表现为肝胰岛素抵抗,葡萄糖代谢能力下降,是患者空腹高血糖的一个重要原因。现有的降糖药物对 T2D 患者有疗效,但仍有局限性。令人头疼的 HGP 失衡,显著加速了 T2D 的发病和发展,控制 HGP 对维持全身葡萄糖稳态至关重要!

2021 年 5 月 5 日,武汉大学姬燕晓、折志刚、胡宇峰、李红良等团队合作在 Cell Metabolism 杂志上在线发表了题为 A kinome screen reveals that Nemo,like kinase is a key suppressor of hepatic gluconeogenesis 的研究成果 (3)。发现 Nemo 样激酶 作为一种型肝糖异生负调控因子,在糖异生调节网络中起着关键作用,并可能成为 T2D 的潜在治疗靶点。

研究内容

1. Kinome 筛选锁定 NLK 是 HGP 关键抑制因子

候选激酶亚群中 NLK 对 Pck1 和 G6pc 启动子活性均表现出明显的抑制作用。在小鼠原代肝细胞中,过表达 NLK 可以显著抑制 Pck1 和 G6pc 基因的 mRNA 和蛋白水平,而过表达 NLK 功能突变体 则未能发挥抑制功能。实验结果表明,NLK 通过激酶活性抑制肝糖异生。

促使肝糖异生调控因子出核,抑制其发挥生糖功能

NLK 是主要定位于细胞核的多功能激酶。作者使用预测算法和荧光素酶报告基因实验证明, NLK 表达显著抑制了 FOXO1 或 CRTC2 促进肝糖异生关键酶报告基因的转录。而后通过免疫共沉淀实验,确定了 CRTC2 和 FOXO1 是 NLK 的直接作用靶点。

接着,使用免疫荧光技术,观察 CRTC2 和 FOXO1 与 NLK 表达的位置关系,协同磷酸化突变体工具和染色质免疫沉淀技术,发现 NLK 的磷酸化功能可以促进 CRTC2 和 FOXO1 的核输出,导致 CRTC2 的蛋白酶依赖性降解,抑制 FOXO1 的自我转录活性和表达,从而降低糖异生关键酶基因表达。

3. NLK 在体内葡萄糖稳态的生理和病理调节中充当重要角色

随后,研究团队使用 Ad,GFP、Ad,NLK 或 Ad,K167M 的过表达腺病毒处理 C57BL/6 小鼠。体内实验结果说明,过表达 NLK 足以抑制肝糖异生,并以激酶依赖的方式影响机体葡萄糖调节。而肝细胞特异性 NLK 缺陷小鼠则显示出空腹高血糖表型。这些数据表明 NLK 的表达为正常肝糖异生和体内葡萄糖稳态的生理调节所必需。

T2D 患者和动物模型中肝 NLK 表达显著下降。为了确定肝脏 NLK 在 T2D 发病机制中的作用,研究人员构建了过表达 NLK 腺相关病毒 ,分别处理两种 T2D 动物模型 后,监测糖代谢指标变化。结果显示,肝脏 NLK 持续过表达显著降低 T2D 动物空腹血糖,同时改善了葡萄糖耐量。

研究总结

该项研究利用糖异生靶向的激酶组筛选结合转录组分析,发现 NLK 是 HGP 的有效抑制因子。机制上巧妙的证明,NLK 促进 CRTC2 和 FOXO1 核输出,导致前者的蛋白酶依赖性降解,抑制后者的自我转录活性和表达,从而降低血糖。

此外,NLK 在糖尿病患者和糖尿病啮齿动物模型中表达均显著下调,恢复 NLK 在动物模型中的表达可以改善空腹高血糖。这些发现加深对肝脏糖异生调控维持机体葡萄糖稳态机制的理解,也证明 NLK 在糖异生调节过程中起着关键作用,并可能成为 T2D 的潜在治疗靶点。

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