未来心血管药物研发趋热 复方药开发百花齐放

2010-9-6        

  随着心血管疾病的增加,降低心血管疾病发病率与死亡率,已经成为一个日益迫切的重大公共卫生问题

  心血管疾病已成为全球死亡率最高的疾病之一。据不完全统计,目前全球每年平均约有1750万人死于心血管疾病和脑卒中,占所有死亡的1/3。预计到2020年,全球因心血管疾病死亡人数将达2500万人。因此,对于数以千万计的全球心血管疾病患者,尤其是心血管疾病高危患者来说,如何通过有效的干预手段,降低心血管疾病发病率与死亡率,已经成为一个日益迫切的重大公共卫生问题。

  在一个世纪以前,心血管疾病只是造成死亡和残疾的次要因素,但现在已经是全球范围内导致死亡的主要原因之一。未来20年全世界高血压患病人数有可能增长60%。其中发展中国家和地区的增长将更为显著,达到80%,发达国家增长大约24%。快速增长的心血管疾病患者人数给心血管疾病药物带来巨大的市场空间,未来世界心血管疾病药物前景广阔。2008年,全球心血管病药物市场总规模已超过1000亿美元,相当于国际医药市场总销售额的16%~17%,其中,作用于肾素-血管紧张素系统的药物增长30.3%,血管保护剂58.4%。

  复方药开发百花齐放

  在多重危险因素的控制中,降压治疗和血脂达标的联合控制是心血管药物研究的方向,主要体现在:针对同一危险因素控制,不同作用机制的药物联合使用和复方制剂的推出,以期获得更好的控制效果。不同降脂作用机制组成的复方,如依折麦布/辛伐他汀、烟酸/洛伐他汀等;不同降糖药物组成的复方,如罗格列酮/二甲双胍等;不同的抗血小板作用机制组成的复方,如阿司匹林/氯比格雷等;不同危险因素的联合控制,如降压与降脂治疗的复方制剂;抗血小板药物与降脂治疗的联合使用;降低同型半胱氨酸与降压药物等。

  至于对复方药物的开发,目前从是否具有药物化学上的相互作用、药代动力学相互作用、药效和安全性的相互作用着手研究,选择那些药理作用上具有协同和相加、不良反应具有拮抗作用、联合用药和临床试验基础充分、人群安全性良好的药物组成复方。

  加强新药研究方法学探讨

  由于心血管治疗药目前已相当丰富,在很多的治疗领域,要在多重危险因素控制下,再进一步显示新药对于心血管的特效具有相当的难度,同时,药物安全性事件的不断暴露,使得公众和药品管理部门对于安全性的要求也在不断提高。对此,美国FDA采取的“关键路径(critical path)”行动还是很值得借鉴的,如药代/药效模型研究、对于微小剂量的早期探索性临床研究等研究方法,对优化早期临床研究具有更强的针对性,而适应性临床设计则对于提高较大规模临床试验的成功率可能具有更现实的意义。

  重要看点

  新作用机制新靶点层出不穷

  随着基础医学、分子生物学和功能基因组学、蛋白质组学的发展,人们对于生理和疾病的发生、发展过程和病理生理机制研究不断深入,疾病流行学研究的大力开展,不断发现新的可能的致病因素,这些都促进了新的药物靶点的出现。高通量筛选和计算机模拟技术的结合,使得新的候选药物分子随着新靶点的出现而不断涌现,这些在心血管领域显得尤为突出。

  肾素-血管紧张素-醛固酮:对肾脏起保护作用

  肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)依然是高血压药物研发的重要靶点。其中,典型的新靶点代表性药物有阿利吉仑(aliskiren)和依普利酮(epoxymerenone)。阿利吉仑由于阻断RAAS系统,具有交感作用,可能避免血管扩张后反射性的心动过速,在一定程度上改善心衰患者的血流动力学,在机制上对肾脏具有一定的保护作用,因而备受医药界关注。

  在临床试验中,阿利吉仑首先显示了较安慰剂和目前已有药物有明确的抗高血压作用,然后,在针对糖尿病肾病和心衰病人正在进行的靶器官保护临床试验中显示,其效果显著。依普利酮是具有高度选择性的趋同皮质激素受体阻滞剂,2002年,其在美国批准用于治疗高血压,其主要的临床试验目标也集中在心衰病人。由此可以看出,对于拮抗RAAS系统的药物,探求肾脏、心脏等靶器官保护和提高心衰病人的远期预后,成为其新药开发的主要目标。

  另外,ATP敏感钾通道目前也作为抗高血压药物的靶点进行研究,其特异性的开放剂可能通过诱发血管平滑肌钾电流,降低高血压状态下内皮素水平的病理性升高等发挥作用,不过其抗高血压的作用和安全性尚需要系列的临床试验进行确认。对于这类新药研发的风险,既有来自于药物靶点的风险,也有化合物本身的风险。

  基于以上新的高血压药物的研究,不难看出,对于全新靶点和作用机制的药品,已证明其具有明确的抗高血压作用,是所有新药进一步研究的基础。这可通过与安慰剂比较的绝对降压作用和与活性药物比较的相对降压程度予以体现。但由于血压的波动性较大,临床试验的质量控制显得尤为重要,同时需要考查降压作用的平稳性,因此,抗高血压药物的靶器官保护作用成为临床研究的热点。虽然目前靶器官保护作用的研究并没有成为抗高血压药品上市的必须条件,但是越来越多的新产品正在开展这类研究。尤其是对于心、脑、肾等器官的有益保护作用的测量和评价也正在不断的探索和确认中,其它对于死亡率和心血管事件的影响在新药上市后还需要进一步地研究。

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